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阴道鳞状上皮细胞癌

病因及发病机制

病因：

阴道鳞状上皮癌的病因至今仍不明了。流行病学资料研究认为与如下的因素有关。

慢性刺激：原发性阴道鳞癌常发生于后穹隆，认为可能与子宫脱垂患者长期使用子宫托有关，子宫托的长期刺激可能会导致阴道癌。但由于使用子宫托的病例不多，且阴道癌发生率不高，而很少列为致病因素。

盆腔放射治疗：原发性阴道癌约有20%的患者曾经有盆腔放射治疗史。大宗资料表明宫颈癌经放射治疗后，有0.180%～1.545%发生原发性阴道癌。一般认为宫颈癌放射治疗后10～40年可发生阴道细胞结构不良或阴道癌。40岁以下盆腔放射治疗的妇女，阴道癌的发生率较高。

病毒感染：由于人类乳头状瘤病毒（HPV）在宫颈癌的病因中可能起着重要作用，而且有1%～3%的宫颈癌瘤患者可同时或迟些发生阴道癌，因此乳头状瘤病毒，尤其是16和18型可能被认为是这些癌瘤的启动因子。

免疫抑制：凡先天性或后天性获得性和人工性的免疫抑制患者，癌瘤的发生率较高。阴道癌瘤亦不能例外，其发生率在免疫抑制患者较高。

雌激素缺乏：阴道鳞癌好发于年迈的妇女，可能与绝经后雌激素水平低下，导致阴道黏膜上皮萎缩，为致癌因子创造了有利的条件有关。

发病机制：

原发性阴道鳞状上皮癌随病灶的发展可分为：原位癌、早期浸润癌和浸润癌。

原位癌：当阴道上皮内肿瘤的非典型增生发展严重，累及整个上皮时，但未穿透基底膜，谓之原位癌。其症状与体征与上皮内肿瘤同。

阴道微小浸润癌 ：由于阴道微小浸润癌临床上罕见，多数在研究上皮内肿瘤时发现，故此类癌的研究较肤浅。尽管如此，一般认为阴道微小浸润癌应是上皮层的癌瘤突破其底部的基底膜，再向其下的间质内浸润，其浸润深度小于3mm，间质内血管和淋巴管未受侵犯。肉眼观察病灶的表现与上皮内肿瘤的表现相同。

阴道浸润性鳞状上皮癌：

大体：大多数肿瘤形成外生性包块，一半肿瘤形成溃疡，随之可出现乳头状、菜花状等病灶，多位于阴道后壁上1/3处。肿瘤时常穿透阴道壁，浸润子宫旁组织、直肠和膀胱。手术的病例有12%淋巴结被侵袭。

镜下：阴道鳞状细胞癌与其他部位的鳞状细胞肿瘤一样，通常这些肿瘤包含具有组织性缺乏和细胞内聚力缺失的多形鳞状细胞，核染色过深及非典型有丝分裂。它们表现为具有鳞状细胞珠及细胞间桥的角化细胞。

在宫颈肿瘤治疗5年后发生阴道癌有3个可能的机制

宫颈肿瘤治疗后在阴道上皮有残余病灶。

由于HPV感染使下生殖道易于发生癌变。

放射治疗使下生殖道易于发生癌变。

转移方式：阴道黏膜的淋巴管和血管均极为丰富，黏膜下结缔组织疏松，此结构导致阴道癌的转移方式主要是淋巴转移和直接浸润邻近器官和组织。

淋巴转移：依解剖部位，阴道上1/3的淋巴引流入盆腔淋巴结，下1/3引流入腹股沟淋巴结，中1/3则即可引流入盆腔淋巴结，又可引流入腹股沟淋巴结。因此，随阴道癌灶的位置不同，其淋巴转移有所不同。由于位于阴道各种部位的阴道癌都可能发生淋巴结转移，因此，要强调对大多数病人进行区域性治疗的重要性。

直接浸润：阴道前壁癌灶可累及尿道和膀胱；后壁病灶可累及直肠或直肠旁组织；侧壁病灶常向阴道旁浸润，上1/3和下1/3病灶可分别累及宫颈和外阴。

血行转移：常发生于晚期病例。经血液远处转移，如转移到肺、肝脏及骨骼等器官。血源性转移通常发生较晚，最常见经血液转移的组织是肺。

2流行病学

原发性阴道癌比较少见，只占妇科恶性肿瘤的1%～2%，80%～90%的阴道恶性肿瘤是转移而来。好发于高年组的妇女，发病年龄高峰在50～70岁，60岁以上者占半数。

3临床表现

症状：有10%～20%的阴道上皮内肿瘤或早期浸润癌可无明显的症状，或仅有阴道分泌物增多和接触性出血和不规则出血或可及包块，这种包块可以表现为向外生长或形成溃疡，呈浸润性生长。随着病程的发展，阴道癌灶的增大、坏死，可出现阴道排恶臭液、无痛性阴道出血。当肿瘤向周围器官和组织扩展时，可出现相应的症状。累及尿道或膀胱可出现尿频、尿急、血尿和排尿困难；累及直肠可出现排便困难或里急后重；阴道旁、主韧带、宫骶韧带受侵犯时，可出现腰骶部的疼痛等。

体征：阴道鳞状上皮癌好发于阴道上1/3的后壁和下1/3的前壁。阴道上皮内肿瘤或早期浸润癌病灶可仅为糜烂状。一般浸润癌病灶多为外生型，以乳头状或菜花型为常见，也可以溃疡型、扁平状黏膜下型或阴道旁的浸润型的形式出现。早期阴道病灶较局限，较晚可出现全阴道、阴道旁、主韧带和宫骶韧带的浸润，膀胱或尿道的阴道瘘或直肠阴道瘘，以及腹股沟、盆腔、锁骨上淋巴结的转移，甚至远处转移。

临床分期：阴道癌的分期是采用FIGO分期系统，这种临床分期系统是根据临床物理检查、胸片、膀胱镜检查、直肠镜检查及骨骼放射线检查。淋巴管造影、CT、MRI或手术分期的资料并不改变临床分期。AJCC建议了一个TNM分期系统，这一系统极少应用。阴道癌FIGO分期如下：

0期：原位癌、上皮内癌。

Ⅰ期：癌瘤局限于阴道壁。

Ⅱ期：癌已侵及阴道下组织，但尚未达盆壁。

Ⅲ期：癌已达盆壁。

Ⅳ期：癌已超出真骨盆或临床已累及膀胱、直肠黏膜，但泡样水肿不应属于Ⅳ期。

Ⅳa期：肿瘤侵及邻近器官或直接扩展出真骨盆。

Ⅳb期：肿瘤扩散至远处器官。

4并发症

晚期并发膀胱及肠瘘、放射性囊肿及直肠炎、膀胱炎、尿道狭窄、直肠狭窄或溃疡、放射性阴道坏死、溃疡或狭窄、阴道纤维化等。

治疗并发症：不管采用手术还是放射治疗，主要的并发症发生率是10%～15%。由于阴道癌与尿道、膀胱和直肠较近，其并发症较宫颈癌发生率高。主要的并发症是膀胱及肠瘘、放射性囊肿及直肠炎、膀胱炎、尿道狭窄、直肠狭窄或溃疡、放射性阴道坏死、溃疡或狭窄、阴道纤维化。治疗后应行扩张器扩张阴道和鼓励病人恢复规律的性生活并阴道局部给予雌激素使阴道保持良好的功能。

5检查

实验室检查：

诊断性刮宫：了解宫颈管内膜、宫内膜有无癌灶的存在。

组织活检和阴道细胞学的检查：凡阴道壁上有可疑组织均需进行活检以定性。对无明显病灶的患者，可行阴道细胞学检查，其阳性率可从10%～42%。

血清免疫学检查：术前行CEA、AT-4和CA125检查，有利于对治疗后的预后评估和随诊监测。

其他辅助检查：

内镜检查：凡病期较晚者，均需行尿道-膀胱镜、直肠-乙状结肠镜检查，以排除癌灶侵犯这些器官。

影像学检查：有条件者均需在治疗前行此项检查，包括B超、CT、磁共振（MRI）、静脉肾盂造影和胸片检查。

6诊断

原发性阴道鳞状细胞癌的诊断根据国际妇产科联合会制定：①宫颈和外阴未见癌肿；②距浸润性宫颈癌的手术治疗5年后，距宫颈原位癌术后2年，距接受放射治疗的宫颈癌则应是10年。

阴道癌时常在第1次检查时误诊，尤其是当病变较小和位于阴道的下2/3时，因为窥器的叶片遮盖了病变组织。Frick等报道了52例阴道癌中至少10例在第1次检查中误诊。窥器应旋转退出使阴道前后壁的病变不被遗漏。对于肉眼可见的病变局部活检可明确诊断，对于阴道巴氏涂片阳性、无法解释的阴道出血和阴道上端出现的溃疡性红斑的病人应行仔细地阴道镜检查和整个的阴道壁碘涂。阴道镜下活检不能明确诊断时，有必要行部分阴道切除明确诊断是否存在隐匿性浸润癌，尤其是曾行子宫切除的病人，当手术关闭阴道穹隆时把一些阴道上皮细胞包埋在内，是发生癌变的危险因素。Tjalma报道了自1974～1999年在NGOC住院的55例原发性鳞状细胞癌病人，平均年龄为58岁(范围为34～90岁)，平均随访时间为45个月(0.6～268个月)，62%的病人因阴道分泌物增多而就诊；16%因阴道细胞学检查阳性而就诊；13%因感阴道有肿物而就诊；4%因盆腔疼痛而就诊；2%因排尿困难而就诊；3%因其他伴随症状而就诊。大部分病人都误诊，平均误诊时间为4个月(范围3～12个月)。妇科检查时肿瘤大小在4～115mm，平均直径为39mm。53%病人的病变在阴道的上1/3，16%在阴道的下1/3，7%在阴道的中1/3，13%布满整个阴道。病变在阴道前壁者占24%，在阴道后壁者占47%，阴道前后壁皆有者占29%。

对于病理已确诊的浸润性阴道癌应检查血常规、生化全套、胸片、膀胱镜及直肠镜检查，对于一些病人也需要行钡灌肠或骨骼放射检查，CT及MRI检查可以判断是否转移。

7鉴别诊断

阴道上皮萎缩：老年妇女雌激素缺乏造成阴道上皮萎缩，阴道上皮细胞学检查可怀疑阴道癌。阴道上皮组织学检查因整个上皮由基底细胞或亚基底细胞构成和上皮顶层细胞缺乏糖原，碘试验阳性，与阴道上皮肿瘤相似。整个上皮较薄，细胞间的连接和本身的结构正常，细胞核为单核，无核分裂。

阴道HPV感染： HPV感染引起的阴道尖锐湿疣在肉眼下很难与阴道鳞状上皮癌区分。病理见尖锐湿疣可有轻～中度不典型增生，而它们有过度角化，棒状棘皮网脚与管状基质乳头分离，胞浆内空泡变性伴胞膜增厚广泛存在，胞核深染，电镜下可能见到HPV颗粒。

阴道结核性溃疡：可表现为阴道流血性分泌物。但结核性溃疡少见，病变发展较慢，初为局限性小结节，破溃后形成浅表溃疡，形状不规则，局部淋巴结增大，分泌物涂片可能找到结核菌，身体其他部位可有结核症状或体征。阴道溃疡处活组织检查可确诊。

子宫内膜异位症：在阴道后穹隆形成结节病灶，呈暗红色小突起，质硬，常伴有痛经症状。活检可证实。

阴道转移性绒癌：本病特点由子宫绒癌转移而来。阴道结节呈紫蓝色，质脆，易出血。有葡萄胎、流产、分娩等病史。妊娠试验阳性，病理检查可确诊。

宫颈癌：多见于中年以上妇女，有不规则阴道出血、阴道排液伴恶臭症状，与阴道癌症状难区别。妇科检查发现病变在子宫颈，可呈溃疡、糜烂及肥大等。

8治疗

阴道癌的治疗应该是个体化的，应考虑到病人的年龄及整体状况，病人对保留阴道功能的愿望，肿瘤的分期、大小及部位。由于阴道紧邻膀胱及直肠，手术切除较困难，放射治疗对大多数阴道恶性肿瘤是最好的治疗的方法。由于阴道癌病人大多数年龄较大，不宜行根治性手术，放射治疗可以很好地控制肿瘤而保留功能。只有早期的病人保留手术治疗。放射治疗可引起肿瘤复发、病变持续存在及发生内皮瘤样病变。

Ⅰ期鳞状细胞癌：

放射治疗：Ⅰ期阴道鳞状细胞癌通常采用放射治疗，许多学者建议对于小的比较表浅的肿瘤单用近距疗法即可。Perez等比较22例单用近距疗法的Ⅰ期阴道癌与27例采用外照射和近距疗法联合的Ⅰ期病人的存活相似。对于直径小于2cm而厚度小于0.5cm的肿瘤采用腔内圆柱管型治疗，对整个阴道黏膜的释放剂量是6000到7000cGy，对肿瘤释放的剂量外加2000～3000cGy。如果病变厚度大于0.5cm、位于一侧阴道壁，采用单个平板间隙植入物可以增加深部的剂量并限制阴道黏膜的过多的放射剂量，释放到阴道黏膜的放射剂量是6000～6500cGy，肿瘤组织的剂量增加1500～2000cGy。较大较厚的肿瘤应采用外照射和近距疗法联合治疗，首先给予外部远距疗法缩小肿瘤的体积，外照射范围应包括原发肿瘤及区域淋巴结，然后给予近距疗法对肿瘤释放高剂量的射线。当肿瘤侵犯到阴道的下1/3时，其照射范围应扩大到内侧腹股沟淋巴结，开始时整个盆腔的治疗剂量是1000～2000cGy，子宫旁组织的放射总剂量达5000cGy，然后近距疗法照射使肿瘤的总剂量达7000～7500cGy。

手术治疗：对于Ⅰ期阴道鳞状细胞癌的治疗，从现有有限的资料看，手术治疗与放疗的治疗效果相似。Davis等报道了25例单用手术治疗的Ⅰ期阴道癌病人的5年存活率是85%，而14例单用放射治疗病人的5年存活率是65%。 Ⅰ期阴道鳞状细胞癌的手术适应证：病变部位在阴道的上1/3，有子宫的病人，可以行根治性子宫切除术、盆腔淋巴结切除术及根治性阴道上端切除术。以前曾行子宫切除的病人，可行根治性阴道上端切除术及盆腔淋巴结切除术。位于阴道后壁上端的病变由于直肠远离阴道后壁而易于手术切除，而阴道的整个前壁与膀胱较近，手术较困难。如手术切缘及淋巴结阴性，则不用辅加放射治疗。 根治性阴道切除术通常要求经腹会阴联合进路。进腹后取腹主动脉旁淋巴结行快速冰冻切片诊断，如淋巴结阳性则没有手术的必要，如淋巴结阴性则行像宫颈癌一样的双侧盆腔淋巴结切除术及根治性子宫切除术。

Ⅱ期阴道鳞状细胞癌：Ⅱ期阴道鳞状细胞癌需要外照射加近距疗法的联合治疗。Perez等对165例阴道癌病人随访7.6年，发现行联合放疗的62例病人盆腔控制率是66%，单用外照射或近距疗法的13%病人盆腔控制率31%。资料表明：足够的放射剂量对肿瘤的控制很重要。许多学者都强调对原发肿瘤的照射剂量至少7000～7500cGy。 Ⅱ期阴道鳞状细胞癌整个盆腔的照射剂量是2000cGy，对子宫旁的照射外加3000cGy。外照射联合间隙及腔内照射释放到肿瘤的最小剂量是7500cGy。 Ⅱ期阴道鳞状细胞癌的部分病人可以通过根治性手术治愈。

Ⅲ期和Ⅳ期阴道鳞状细胞癌：Ⅲ期和Ⅳa期阴道鳞状细胞癌通常体积较大、高浸润性病变，包括大部分阴道或整个阴道壁以及达盆壁、膀胱或直肠。标准的治疗是放射治疗，但极少达到满意的效果，盆腔肿瘤的控制也不到1/2。 所有病人要求外照射，如有可能尽量加近距疗法。Perez等推荐的外照射的剂量是5500～6000cGy，联合间隙和腔内使释放到肿瘤的总剂量达7500～8000cGy。 对于Ⅳb期阴道鳞状细胞癌只能姑息治疗，多柔比星（阿霉素）联合顺铂治疗有明显疗效。对于直肠阴道瘘或膀胱阴道瘘的Ⅳ期阴道癌病人可以行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除的盆腔去脏术，并行直肠下段吻合术、尿道移位及阴道重建术。 Tjalma报道的55例原发性阴道癌中，FIGOⅠ期27例，Ⅱ期12例，Ⅲ期6例，Ⅳ期10例。其治疗个体化，根据当时的医疗状况、病人的年龄、肿瘤的分期、肿瘤的大小及部位而定。适合手术的采取手术治疗，病变大而手术不能切除干净的先手术治疗，凡是肿瘤未完全切除的或切除的淋巴结有转移病灶的术后行辅助放疗。67%的病人行手术治疗，33%的病人行放射治疗，7例病人术后行放射治疗。21例治疗后复发，其中19例是阴道或盆腔复发。55例病人中，19（35%）例死于本病，4（7%）例死于其他疾病，2（3%）例病人复发后仍存活，30（55%）例仍存活而无复发病灶，认为影响预后的两个主要因素是病人发病时的年龄及肿瘤的大小。通过手术有治愈可能的是FIGOI期病人、少许Ⅱ期病人及行去脏术的Ⅳ期病人。很少有对阴道癌仅用手术治疗的医院，在1980～2000年，21家研究中心共报道6138例病人，其5年存活率是47%，10年存活率是42%。17个研究中心的一半以上的病人采用放射治疗，其5年存活率I期为68%，Ⅱ期为48%，Ⅲ期为34%，Ⅳ期为19%。4个研究中心的一半以上的病人仅采用手术治疗或术后辅助放疗。5年存活率为Ⅰ期77%，Ⅱ期为52%，Ⅲ期为44%，Ⅳ期为14%。在手术组I期病人占42%，而放射治疗组Ⅰ期病人占19%。由于Ⅱ～Ⅳ期病人采用手术治疗的较少，很难制订手术的方式。对于Ⅱ～Ⅳ期病人常规采用近距放疗加外照射的联合治疗，当放疗后中心病变复发时采用手术治疗。对于侵犯阴道壁外极少的Ⅱ期病人可按一期病人处理。由于Ⅳ期病人预后较差，一般采取姑息治疗，当病变是中心性无转移，尤其出现膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘时应行盆腔去脏术。因此，Ⅰ～Ⅱ期病人采用术后放疗预后会较好。

9预后

阴道鳞状上皮癌的预后较差，因临床病例较少，至今未摸索出一套较有效的治疗法则，从目前仅有的资料来看，预后与如下因素有关：

临床分期： 阴道鳞状上皮癌总的5年治愈率36.8%～62.3%。各期的治愈率如表1所示。 

肿瘤组织细胞分化程度：阴道鳞状上皮癌组织细胞分化程度差，通常有75%以上是Ⅲ～Ⅳ级，恶性程度较高。

病灶部位：阴道癌灶位于阴道上1/3预后较好，而位于中下2/3预后差，原因是阴道上段和中下段的淋巴引流不同。阴道上段的淋巴引流至盆腔淋巴结，治疗较易成功，而中、下段可引流至腹股沟和盆腔淋巴结区，处理较困难。同时中下段阴道癌与膀胱、直肠间的间隔组织极薄，易累及这些器官，预后差。

治疗方法：阴道癌的治疗方式方法应个体化，才能获得较满意的疗效。阴道癌采用放射治疗时，放疗剂量应足够。对较晚期的癌灶，应使用组织间插植放疗以提高癌灶放射剂量。阴道鳞癌病例，凡放射治疗未取得满意的效果者，主要原因是放疗量不足。对较晚期的病例应采用综合疗法——包括放疗、手术和盆腔动脉灌注抗癌药，可望能提高疗效。

复发：如果病灶不是转移来的，放疗后的病灶复发的治疗采用盆腔去脏术。如果复发病灶位于阴道的前壁或后壁，应行前壁或后壁切除。以前曾行子宫切除的病人，复发病变位于阴道顶部，由于膀胱及直肠紧贴阴道的上端，应行整个去脏术。

10预防

做好病因预防，早期诊断、积极治疗，做好随访。