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抗凝治疗

    抗凝治疗是预防围手术期血栓形成的重要方法，合理应用抗凝药物不仅可以保证手术治疗的效果，而且可以减少手术并发症的出现，但是由于手术的种类、合并症、创伤大小以及个体化差异等诸多问题的不同，抗凝强度的要求也不同，其应用有各自不同的原则和需要注意的问题。 

1 与体外循环相关的手术 

    需要使用体外循环的心脏及大血管手术中，必须使用肝素进行抗凝才能保证术中体外循环的正常运转，抗凝强度要求高，手术后常规使用鱼精蛋白拮抗体内肝素的作用，使激活凝血时间（ACT）恢复或接近到术前的生理水平，从而减少手术后渗血，但是鱼精蛋白用量过大会产生副作用，导致血压下降，出血渗血增多，从而危及病人生命。因此，应严格监测ACT，根据患者的具体情况合理应用肝素和鱼精蛋白，使其恰到好处。

    此类手术常规肝素用量一般为3mg/kg左右，要以ACT测定值确定最终肝素用量，若基础ACT在正常值范围内，可使ACT值维持在450-700秒，使用抑肽酶者维持在750-900秒以上，体外循环期间每隔20-30min监测ACT，使其值大于450秒以上。体外循环结束后鱼精蛋白中和，根据个体差异鱼精蛋白与肝素的用量之比可波动在0.5-1.5:1。由于过量鱼精蛋白本身可以使ACT延长，对心肌有直接抑制作用，还可导致组胺释放，引起血管扩张，血压下降，因此体内存在超拮抗肝素量的鱼精蛋白对病人十分不利，故用合适剂量的鱼精蛋白拮抗体内肝素非常必要。还可用血栓弹力图（TEG）、血小板功能试验、检测纤维蛋白原及血小板计数指导鱼精蛋白的用量。 

    另外鱼精蛋白易引起过敏反应，给药前可给予苯海拉明20-40mg预防，过敏性体质、肺动脉高压、糖尿病及二次手术者要提高警惕。给鱼精蛋白时宜缓慢或先给20-30mg作试探，一旦出现低血压或高血压、心率减慢或右室胀满，心缩无力应立即停止给药，根据病情对症处理，吸入一氧化氮（NO）能治疗鱼精蛋白引起的严重肺血管收缩，吸入浓度一般为20-40ppm，由于NO有肺损伤的危险，一开始不宜给高浓度。 

2 非体外循环的心血管手术

    在心血管外科不需要体外循环的手术中，如颈动脉狭窄、胸腹主动脉瘤、主动脉夹层、肾动脉狭窄、下肢缺血等腔内和开放手术，为了维持血管腔的通畅和保证脏器的血液供应与功能，几乎全部都需要术中进行抗凝治疗，但抗凝强度一般会低于使用体外循环的手术。 

    ⑴ 血管外科的腔内手术（介入治疗）：手术前应常规检测基础ACT。在穿刺成功后血管内使用肝素剂量为0.4－0.6mg/kg，使ACT维持在200秒左右（至少要大于180秒），术中注意随时应用肝素盐水冲洗，冲洗用的肝素盐水配置方法一般为500ml生理盐水中加50mg（12500u）肝素。 

    ⑵ 血管外科的开放手术：手术前应常规检测基础ACT。于阻断血管之前静脉加入肝素，剂量一般为0.5－0.7mg/Kg，使ACT维持在200秒以上，之后每45-50分钟追加0.1－0.2mg/Kg，并随时监测ACT，直到阻断钳打开，循环重新建立。 在进行颈动脉、涉及重要内脏分支动脉以及流出道不好的下肢缺血的腔内及开放手术时由于靶器官灌注的特殊性和重要性应适当提高肝素的用量，至少保证ACT大于200秒，必要时应达到300秒。但应注意是否存在抗凝禁忌证，患者合并症的情况，使用剂量宜个体化。因为病人的年龄、体质、全身状况、肝脏功能、凝血机制、对肝素的敏感程度、是否合并易出血因素（如：消化道溃疡、脑血管病）等因素均可直接影响肝素用量！除检测ACT应大于200秒以外，也可检测部分活化凝血活酶时间(APPT)使其延长至正常对照值的1.5－2.5倍后开始血管阻断和手术为宜。术中应随时注意观察血液凝固情况，及时复查ACT并根据情况随时追加肝素用量，必要时检测肝素酶-ACT检查等指导药物的应用。

    对于远端流出道较差的患者（如：动脉硬化下肢缺血合并糖尿病，血管桥管径差，再次手术的患者）除术中应加强肝素抗凝治疗外，术后也应常规应用肝素抗凝治疗。为了达到较好的抗凝效果，当术后ACT低于200秒后最好采用微量泵持续静脉泵入肝素（0.8－2mg／h），也可分次静脉或皮下注射肝素钠0.7－1.0mg/kg/次，6到8小时一次。并根据ACT或APTT随时调整用药剂量，持续时间根据具体情况不同而作调整。但对于年龄大、体质弱、全身状况差、肝脏功能不良、凝血机制障碍、对肝素的敏感程度高、合并易出血因素（如：消化道溃疡、脑出血倾向）的病人应适当减少肝素用量。对于靶器官重要的手术应适当加强肝素治疗，但也应注意并发症的发生。如：颈动脉内膜剥脱术后的患者，虽然肝素抗凝很重要，但颈部一旦出血较多，会导致气管移位、呼吸困难甚至窒息等严重后果！除流出道差的患者外，一般可根据ACT监测的结果给予皮下普通肝素，每6－8小时30－60mg（0.4-0.5mg/kg体重），如果伤口渗血明显可减少肝素或不用肝素而仅给予抗血小板治疗。对于血管口径较为粗大的血管手术，如：腹主－髂（股）动脉转流术、腹主动脉瘤腔内修复术、腹主动脉瘤切除 人工血管移植术等，如果患者动脉远端流出道较好，则一般术后可不给予肝素治疗，直接应用抗血小板治疗即可。

    对于腹主动脉瘤切除人工血管转流等相对大型的血管开放手术，若术中使用Cellsaver等血液回输装置时应注意：回收的血液中含有肝素，如果在切口关闭前给患者进行血液回输，可能会因增加肝素用量引起血管吻合口漏血，伤口渗血等问题，建议在术后2到3小时进行输注为宜，必要时术中配合鱼精蛋白进行拮抗。

    应用肝素的并发症主要是出血，对于肝素过量或危及生命的出血，可用鱼精蛋白来快速拮抗肝素的作用。还应注意肝素诱发的血小板减少症和其他副作用如骨质疏松症，皮肤损害(风疹样损害、红色斑丘疹、皮肤坏死)等。术中和术后应用肝素抗凝，主要应注意的问题是定时检测ACT或者APTT,至少每小时复查以明确凝血情况，另外定期校准ACT仪，保证检测的稳定性和可对比性，若发现结果异常一定要进行复查并寻找原因。

3 静脉血栓栓塞症的预防

    对于不涉及血管的普外科、骨科以及妇产科等其它外科的中大型手术，虽然术中一般不需要抗凝治疗，但是却和前面提到的手术一样，都存在术后出现包括下肢深静脉血栓（DVT）和肺栓塞(PE)在内的静脉血栓栓塞症（VTE）的风险。因此，术后如何有效的预防VTE的发生是不可忽视且非常重要的问题。抗凝治疗是预防的重要措施之一，目前可供选择的抗凝药物有肝素、低分子肝素（LMWH）、华法令、Xa因子抑制剂等。

    流出道较好的下肢缺血的患者术后可以应用LMWH进行治疗，或者在普通肝素应用3天后改用LMWH。锁骨下动脉、肾动脉腔内治疗、下腔静脉滤器术后的患者可应用LMWH治疗，或者在使用3天肝素后改用抗血小板治疗而不用LMWH。在腋－腋、腋－双股、股－股人工血管转流术后和普外科、骨科、妇产科创伤较大的术后患者在应用该类药物时一定要注意隧道和手术创面等处的渗血情况，以免导致严重并发症，我们的经验是：开胸、开腹、皮下隧道较长的等出血风险较大的手术在术后3天内最好不用LMWH，尤其是高龄、体弱、肝功能较差、有出血倾向或易出血因素的患者更应慎用！三天之后根据具体靶器官的血供，肝肾功能等情况可以使用LMWH，用法一般为0.1ml/10kg/次，皮下注射，每12小时一次。对临床情况稳定、无并发症的患者，按体重给药时，不需作监测。但是用于治疗肾功能不全者、孕妇、儿童和非正常体重者时，需作实验室监测。

    美国胸科医师协会制定的ACCP-8指南建议：普外大手术术后应用LMWH等抗凝药物预防血栓直至出院，若为恶性肿瘤手术或过去有VTE者，LMWH用药至28天。 癌症手术病人也应常规应用LMWH等抗凝药物进行血栓预防，尤其是留置中心静脉导管者，应常规应用LMWH或低剂量华法林预防导管相关性血栓形成。选择性髋关节置换术常规应用下列抗凝：LMWH开始于术前12 -24小时，术后0-6小时用半量，次日再用全量，可于手术日当夜开始华法林口服，当 INR 2.5（2.0-3.0）时停用LMWH。全髋置换建议血栓预防超过10天至术后35天，用药为LMWH和华法林；全膝置换应超过10天至术后25天；髋关节骨折手术，术后预防至35天；脊柱手术如无辅加血栓栓塞危险因素不常规用血栓预防，建议早期病床活动，若合并危险因素：老年、恶性病、有神经学损害、过去VTE或前侧手术进路，则术后用LMWH或最好用围手术期间隙性气压装置（IPC）预防VTE。

    由于LMWH注射方便、相对安全、多数情况下无需监测等特点，使LMWH目前在术后抗凝和血栓性疾病的预防性用药方面使用日益广泛。但需要注意的是，LMWH与鱼精蛋白的结合速度不如普通肝素快，普通肝素与鱼精蛋白结合后其活性被中和，LMWH与鱼精蛋白结合后仍有抗X a作用，因此在手术中和术后ACT监测较方便的条件下，使用普通肝素经静脉给药果更加确实且易于调控。

    华法林是临床上最常用的口服抗凝药物，口服生物利用度好，常用于深静脉血栓治疗的患者，有时也用于远端流出道较差的血管病患者，较少单纯用于预防性治疗。应用时常先同时给予普通肝素或LMWH，两者至少重叠使用 3-4天，待华法令达到治疗标准后停用肝素。口服华法林通常监测凝血酶原时间(PT)及INR来保证治疗的安全性和有效性。国人目标INR建议为1.8-2.5。华发令对外周动脉疾病合并有心血管并发症的预防作用并不清楚，为此进行的WAVE临床试验表明外周动脉硬化闭塞症患者联合口服抗凝剂及抗血小板治疗在预防主要心血管并发症方面并不比单独用抗血小板药治疗更有效，而且增加危及生命的出血风险。 

    Xa因子处于凝血过程中内源性和外源性激活途径共同通路的上游交点，即凝血瀑布共同通路的起始，是新型抗凝药物的重要靶点。它能将凝血酶原转化为凝血酶，最终导致纤维蛋白凝块的形成。近来的新型抗凝药物Xa因子直接拮抗剂（如：利伐沙班等）给抗凝治疗带来了突破性进展！其优点在于：起效迅速、作用持久(每日1次)、对靶目标高度选择、无肝脏毒性、对血小板聚集无直接影响。有研究认为该类药物用于预防和治疗深部静脉血栓形成效果优于依诺肝素，且由于口服用药、单一剂量、无需监测的方便性，应该具有更为广阔的临床应用前景，但该类药物在国内的指导适应症主要集中在骨科、心脏内科，主要用来预防围手术期的深静脉血栓、肺栓塞以及房颤的治疗，新英格兰的研究结果表明其预防血栓栓塞事件、颅内出血风险、致死性出血方面优于华法令。目前在血管外科动脉性疾病方面尚无大规模的随机临床试验完成，在将来的研究中需要给予重视。

    总之，合理应用抗凝治疗是外科围手术期处理的重要治疗手段，但是抗凝药物应用的安全剂量相对较窄，剂量不足可导致旁路血管或支架的血栓，远端器官的缺血，使用过量时又会造成出血，尤其是脑出血等危险并发症，我们应熟练地掌握抗凝药物的应用，及时掌握新的研究动态，尤其是要结合患者的具体情况进行个体化的治疗，以减少并发症的出现、达到最好的治疗效果。