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徐希平：H型高血压：在争议中前行

        在北京大学心血管转化医学论坛2015上，来自南方医科大学南方医院国家肾脏病临床研究中心的徐希平教授就近十五年来H型高血压领域的研究进展作了权威概述。

H型高血压的概念起源

　　H型高血压的概念最早于2008年被提出，指的是伴血浆同型半胱氨酸水平升高的高血压，其卒中发生风险显著高于单纯高血压。对这类高血压患者而言，与单纯降压治疗相比，降压联合降同型半胱氨酸在预防卒中方面获益更大。

H型高血压的争议

　　2006年，《新英格兰医学杂志》发表的HOPE-2研究及NORVIT研究结果让人们对H型高血压的概念以及降低同型半胱氨酸在高血压患者心脑血管疾病防治中作用的认识出现了争议。前者对欧美国家5000余例受试者的研究发现，补充叶酸降低同型半胱氨酸并无心血管获益；后者对3000余例受试者的研究发现，补充叶酸非但不能降低心脑血管事件反而有可能会增加心脑血管事件。这让人们对H型高血压的概念以及降同型半胱氨酸治疗的必要性产生了动摇。

H型高血压之转机与证据

　　2015年，ACC大会上发布的CSPPT研究结果显示，依那普利叶酸可降低高血压患者的首发卒中风险，让H型高血压领域再现转机。

　　★H型高血压重要性证据

　　回顾过去，多项研究均为H型高血压的重要性提供了证据支持。Nygard O.等人的研究发现，高同型半胱氨酸与心血管疾病死亡率呈剂量-效应关系；多项大型流行病学研究荟萃分析表明，随着血浆同型半胱氨酸水平的增加，卒中风险显著增加。另外，高血压与高同型半胱氨酸可协同增加血管疾病及卒中发生风险。

　　★中美H型高血压研究结果差异分析

　　中美H型高血压干预研究结果的差异，可能与中美H型高血压发病存在差异有关。美国人群中叶酸缺乏者比例仅为0.06%，参与叶酸代谢的MTHFR TT基因型频率仅为12%；与之不同，中国H型高血压占高血压人群的75%，是卒中最大的危险因素，20%~60%存在叶酸缺乏，MTHFR TT基因型频率高达25%。

　　★H型高血压研究争议结果深入再分析

　　首项有关叶酸干预H型高血压患者的研究，对中国林县3318例受试者的分析发现，与安慰剂相比，叶酸、B组维生素与矿物质可使脑血管病死亡风险降低37%。后续开展的谷物中叶酸强化研究表明，叶酸强化降低同型半胱氨酸，可降低卒中死亡。这些研究点燃了人们对补充叶酸降低心脑血管事件的希望。但是，随后发布的HOPE-2研究及NORVIT研究结果则给人们对补充叶酸降低心脑血管事件的热情当头浇了一盆冷水。

　　鉴于NORVIT研究中两组之间存在交互作用，人们对其结果作了进一步分析， 结果发现，单纯补充叶酸并不会增加心血管事件风险，反而可能会对患者有益。对HOPE-2研究的进一步分析表明，与安慰剂组相比，叶酸干预组的卒中相对风险可降低25%，尤以在高同型半胱氨酸及非强化地区效果更好。

　　后来，牛津大学开展的SEARCH研究长达6.7年的随访发现，补充叶酸对预防卒中并无效果；对8项相关随机对照试验共计37 485例受试者的荟萃分析，也未发现补充叶酸对卒中有显著预防效果，这就使得叶酸对卒中预防的作用再次变得扑朔迷离。对上述荟萃分析所排除的研究行荟萃分析发现，补充叶酸可使卒中风险降低12%。在此基础上，我国对12项随机对照试验共计55 764例受试者作了全面荟萃分析。结果发现，在未强化叶酸干预地区，补充叶酸可使卒中风险降低11%。至此，补充叶酸预防卒中的作用逐渐变得清晰。

　　2011年8月，来自全球42家研究机构的46名科学家在《柳叶刀》上联名发表了一篇度既往补充叶酸RCT研究的荟萃分析。其结果显示，在叶酸摄入充分或谷物强化叶酸地区，采用降低同型半胱氨酸干预的方法预防卒中预期应该是无效的，但在叶酸摄入不足地区其预防卒中的作用可能会相当重要。中国CSPPT研究结果显示，依那普利叶酸可降低高血压患者的首发卒中风险，尤以在TT基因型及低叶酸摄入的人群中获益更大，让全世界为之振奋，为卒中预防带来很多启示。

H型高血压研究的新定义

　　根据前述最新研究结果，我们需要对H型高血压进行重新定义。H型高血压应该指的是由于叶酸摄入不足或叶酸吸收、消化、分布、储存、代谢障碍或MTHFR C677T发生突变而导致叶酸水平较低或同型半胱氨酸水平升高的高血压。其卒中发生风险高于单纯高血压。对这类患者而言，降压加补充叶酸降同型半胱氨酸预防卒中的效果较单纯降压获益更大。鉴于H型高血压在我国发生率高，危害大，亟需结合中国国情制定卒中防治新策略。