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非小细胞肺癌

　　随着分子生物学的发展，多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC的发病、耐药相关。目前，多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。

一、肺腺癌的分子靶向治疗靶点

　　目前的分子靶向药物多用于肺腺癌，下图[1]统计了肺腺癌相关的异常基因及其在肺腺癌中的发生率：

1．酪氨酸激酶抑制剂靶点：

　　最早被FDA批准的治疗腺癌的靶向药物靶点为EGFR的酪氨酸激酶区突变者与ALK重排者。两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂（以下简称TKI）。其靶点情况具体如下：

　　（1）EGFR

　　大约20%的肺腺癌患者发生突变，突变普遍存在于非吸烟者和亚裔人群，亚裔患者高达60%。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。EGFR的主要突变情况见下表：

　　最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失（编码E746-A750的15个碱基对缺失）和21号外显子的突变L858R，在TKI敏感的腺癌中，占约90%，其它对TKI敏感的突变有21号外显子L816Q，18号外显子G719X。20号外显子T790M突变与TKI原发、继发耐药有关，此外，TKI原发耐药与KRAS突变和ALK基因重排相关，继发耐药与组织学转化（NSCLC转化为SCLC、EMT）有关。另一个耐药机制是MET扩增，通过ERBB3信号导致了PIK3CA/AKT 通路激活，出现在大约1%--2%的肺腺癌患者中，为5% -20%的TKI耐药负责。肿瘤中的其它基因相互作用，比如EGFR信号通路的下游基因的突变，HER2扩增，也导致TKI耐药。

　　(2)ALK重排和ROS-1融合

　　EML4-ALK融合基因发生于接近5%的肺腺癌患者中，导致被EML4编码的蛋白的N端和被ALK编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。ALK的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的改变。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的临床和病理特点，比如年龄较年轻，从不吸烟，进展期，低分化，固体和筛型组织，带有粘液和印戒细胞样特点等。

　　腺癌的一个小的亚组有Ros-1受体酪氨酸激酶基因的重排，导致了通路的连续激活。重排通常表现为CD74和SLC 34A2 ，这个重排在腺癌中的发生率为 1%，克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。

2．其它分子改变

　　（1）KRAS突变

　　存在于大约30%的肺腺癌中，具有分化差的特点，与吸烟史有明显的相关性。暂时没有特异性的治疗。

　　（2）PIK3CA/AKT/mTOR通路突变

　　包括PIK3CA、AKT、PTEN突变，这些突变出现在腺癌和鳞癌中，PIK3CA突变是致癌的，在这个群组中最常见，并可与腺癌的其它突变共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突变增加了mTOR抑制剂依维莫司的敏感性。然而，早期临床试验显示靶向这个通路的药物仅有部分反应。

　　（3）BRAF和HER2突变，相对于其它，发生率较低。近来，两个新的改变被发现：NTRK1和NRG1重排。NTRK1融合基因看起来存在与3%的没有其它突变的腺癌患者中，而NRG1重排似乎主要存在于侵袭性腺癌。两个突变可能成为特异性的药物靶点。