医护网

肺部毛玻璃样阴影需手术切除吗？

引言

毛玻璃样阴影（GGO）是指在计算机断层扫描（CT）上的一种影像学表现：即不掩盖底层支气管结构及肺血管结构的模糊阴影[1]。纯 GGOs 不含实体成分，而部分实体 GGOs 则既含有 GGO 又有实体成分。随着日益广泛的 CT 应用及 CT 成像分辨率不断提高，日常临床工作中遇到的肺部 GGO 结节越来越多。近期国家肺癌筛查试验的调查结果显示，针对肺癌高危患者进行低剂量 CT 筛查能够降低 20% 的肺癌死亡率[2]，这一积极结果对 CT 检查的应用及提高 GGO 病变的检出率提供了有力支持。

临床恶性和良性条件下的多种征象都可表现为 GGO，如局灶性间质纤维化、炎症和出血[3]。但是，始终不消失的 GGO 病灶往往是肺癌或者癌前病变[4]。大量 GGO 病例的回顾性研究显示手术切除效果满意，复发率为零[5-8]。

由于部分 GGO 病变可以长年无变化，包括有些在显微镜下显示已有癌细胞的病变，目前还不清楚是否所有此类病变都应手术切除。此外，应该采取何种的外科治疗方式也没有形成定论。在这篇文章中，我们将对有关 GGO 文献进行回顾分析，重点强调 GGO 为主的肺部病变的处理。

GGO 病变的病理特征

Noguchi’s 分型

1995 年，Noguchi 等对手术切除的 236 例直径 ≤2 cm 的周边小腺癌进行了分析，提出可依据肿瘤的生长方式将其组织学分为 6 型[9]。A 型，局限的细支气管肺泡癌（BAC），提示肺泡内衬上皮细胞已由相对菲薄的基质替代。B 型特征是局限的 BAC 内伴局灶的肺泡结构性塌陷。C 型，特征为局限的 BAC 内伴活跃的成纤维细胞增殖灶。D 型（低分化腺癌）、E 型（管状腺癌）、F 型（乳头状腺癌）呈压迫性及膨胀性生长。A、B 型无淋巴结转移，5 年生存率（100%）较 C 型（75%）或 D、E、F 型（52%）好。依据 Noguchi 分类，GGO 可见于 A、B、C 型肿瘤，沿肺泡内衬上皮细胞替代性生长；例如，Yang 等报道在这三种类型中 GGO 所占比例分别为 92%、52% 和 20% [10]。

肺腺癌国际多学科新分类

2011 年，国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）提出了新肺癌国际多学科分类[11]。由于 BAC 和混合亚型腺癌这一术语所涵盖的肿瘤范围太广，故将其取消，不再应用。肺腺癌分为侵润前期病变[包括非典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）]、微侵润腺癌（MIA）和侵润性腺癌。AAH 是指由非典型 Ⅱ 型肺泡上皮细胞和/或 Clara 细胞沿肺泡壁及呼吸性细支气管形成的局限性微小增殖。AIS 是指纯鳞屑状生长的小实体腺癌（≤3 cm），彻底切除后 AIS 的特异性生存率可达到 100%。AIS 对应的是 Noguchi 分型的 A、B 型。MIA 是指鳞屑状方式为主的小实体腺癌（≤3 cm）且最大侵袭深度 ≤5 mm。MIA 不侵犯淋巴管、血管或胸膜，病灶内无坏死；因此，彻底切除后疾病特异性生存率接近 100%。MIA 大致相当于 Noguchi 分型的 C 型。一般认为，肺腺癌遵循线性多步进展，AAH 发展为 AIS，进而发展成为侵袭性腺癌。

为了探讨 GGO 影像学表现与 IASLC/ATS/ERS 新分类病理诊断之间的关联，我们依据我们前期 GGO 病变的研究对数据进行了更新。研究入选标准如下：（I）病灶直径 ≤3 cm；（II）GGO 所占比例 ﹥50%；（III）前 6 个月单纯观察，未治疗[12]。到目前为止，120 例病灶中 32 例进行了手术切除，病理诊断分别是：AAH 3 例，AIS 12 例，MIA 11 例，侵袭性腺癌 6 例。

病变大小变化及病理学类型之间的关联如图 1 所示。3 例 AAH 病灶大小都没有变化，而一些其他类型的肿瘤病灶增大了。这些观察结果提示，不能依据病灶大小变化来判断病理学类型。

图1 初次就诊到末次 CT 检查肿瘤大小变化与病理学类型之间的相关性。AAH 都在无生长组，而其它类型在两组中都有。

手术切除时病变的影像学表现与病理学类型之间的关联如图 2 所示。实体成分比例分为 0%、1-25%、26-50%、51-100%。侵润前期病变，包括 AAH 和 AIS，典型表现是纯 GGO，而进一步发展的肺腺癌往往在 GGO 内含有更多的实体成分。

图2 手术切除时影像学表现与病理学类型之间的相关性。实体成分比例分为 0%、1-25%、26-50%、51-100%。如图所示，随着肿瘤大小和实体成分增加，肿瘤的侵袭性有增强趋势。

GGO 病变的基因学特征

多项研究对肺部 GGO 结节与表皮生长因子受体（EGFR）相对较高的基因突变率之间的关联进行了检测。在一项 38 例肺腺癌的研究中，GGO 患者伴 EGFR 基因突变和野生型基因的概率分别为 74% 和 57% [13]。在另外一项 153 例肺腺癌的研究中，伴 21 外显子基因突变患者的 GGO 占肿瘤的体积百分比（61.7%?31.9%）显著高于 EGFR 野生型肿瘤患者（30.0%?38.5%）[14]。然而，不同病理类型之间 EGFR 突变率无显著差异（AAH、AIS、MIA 和高分化腺癌的 EGFR 突变率分别为 25%、36%、86%、67%）[15]。GGO 和 EGFR 突变都与腺癌、女性、不吸烟因素相关。

相比之下，一项研究报道 AAH、AIS、MIA 和高分化腺癌的 KRAS 突变率分别为 33%、12%、8% 和 0% [15]。总体肺腺癌的 KRAS 突变率只有 13% [16]。由这些结果可以推测某些 KRAS 突变的肿瘤可能进行了回归。

GGO 影像学表现与病理侵袭性相关性

GGO 结节行 CT 引导下细针穿刺活检的准确率取决于病变的直径和 GGO 所占比例，文献报道为 64.6-93% [17-19]。近期 CT 荧光内镜引导穿刺活检准确率更高，为 82-97% [20-22]。当然，我们也知道这些结果可能存在发表偏倚。IASLC/ATS/ERS 新分类中指出，不能依据微小的穿刺组织或细胞学标本诊断 AIS和MIA，如果穿刺的微小组织为非侵袭型，那么应该描述为鳞屑状生长[11]。影像学表现与病理学诊断密切相关，因此，诊断往往依赖于影像学表现，对治疗方案的选择起决定性作用，包括是否需要进行手术治疗。

在病理非侵袭性与病灶大小类别研究中，应将 GGO 比例在 50% 或以上设为截尾数据（表1）[23-28]。在 GGO 成分所占比例 <50% 且直径 ≤3 cm 的病灶中，存在淋巴结转移的几率为 10-26% [23-28]。基于以上数据，本文我们将主要讨论 GGO 成分 >50% 的肺结节。

病理的侵袭性定义为存在血管和淋巴管的侵犯，或者存在淋巴结转移，在 ≤3 cm 的病灶中，当截尾数据设定为肿瘤实体/肿瘤最大径（C/T）比 ≤0.5 时，病理侵袭的特异性为100% [29]。目前，只有一项多中心前瞻性研究在评估肿瘤的病理非侵袭性。Suzuki 等对 545 名患者资料进行了分析，提出对于直径 ≤3 cm，C/T 比 ≤0.5 的腺癌，诊断其病理非侵袭性的特异性能达到 96.4%，而对于直径 ≤2 cm，C/T 比 ≤0.25 的腺癌，诊断其病理非侵袭性的特异性能达到 98.7% [30]。他们的结论是，影像学诊断肺癌的非侵袭性与病理的侵袭性判定基本一致，另外影像学上非侵袭性肺腺癌可以定义为直径 ≤2 cm，C/T比 ≤0.25 的腺癌。

决定外科手术切除的合适时机

因为 GGO 为主的病变中包含恶性病变，因此我们必须在首次就诊时就决定是否行手术切除。如果采取 CT 检查保守观察病灶，那么我们必须决定何时将其手术切除。

最近，费莱舍尔学会提出了 GGO 处理的推荐意见[31]。简单地说，他们建议如果肿瘤实体成分达到或超过 5 mm 时应该考虑进行活检或手术切除。

日本 CT 筛查协会推荐 GGO 病变 ≥15 mm 或实体成分 ≥5 mm 时应该进行手术切除或活检[32]。

综合考虑费莱舍尔学会及日本 CT 筛查协会推荐意见，我们建议大小 ≤3 cm 且 GGO 成分 ＞50% 的肺部病灶可以采取保守随诊策略，如图3所示。

图3 对大小 ≤3 cm 且 GGO 成分 ＞50% 的肺部病灶的保守随诊策略。目前，实体成分 ≥5 mm 的病变建议手术切除。≥15 mm 的纯 GGOs 应该密切随诊，因为可能有增大趋势。≥15 mm 的部分实体 GGOs，即使实体成分 <5 mm，也应该手术切除。所有大小及实体成分无变化的病变，为了正确评估增长趋势，应随诊至少 3 年。