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生长激素型垂体瘤的诊治（1）

1、前言

肢端肥大症(以下简称“肢大”) 是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病, 患者就诊时病程可能已达数年甚至10年以上。该病的主要特征是体内产生过量生长激素(GH)。95%以上的肢大患者是由于分泌和释放GH的垂体腺瘤所致。长期过度分泌的GH可导致全身软组织、骨和软骨过度增生, 引起面容改变、手足等末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变以及睡眠呼吸暂停综合征等。此外,垂体肿瘤压迫症状、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及结肠癌等恶性肿瘤发生率也会相应增加, 这些代谢紊乱性疾病和并发症严重影响患者健康和生存质量, 寿命缩短。临床上,诊断和治疗的延误会使这些并发症发生率明显增加。近30年来,我国在肢大的诊断和治疗上已取得长足进步, 但也存在许多不容忽视的问题:

(1)就诊率低，就诊不及时。医生和患者对该病缺乏足够认识, 患者就诊于各科时, 医生常未能及时发现该病。有些患者直到出现严重的糖尿病、高血压、心脑血管疾病等慢性并发症才意识到需要就诊。

(2)各级医院的诊断、治疗以及随访监测水平参差不齐。主要表现为: 反映病情活动性的主要生化指标血GH 及胰岛素样生长因子-1(IGF - 1)的测定不普及。

(3)治愈标准不统一。我国肢大患者达到治愈标准的血清GH水平不统一:有些地区以葡萄糖负荷后血清GH<0.47 nmol/L或<0.23 nmol/L 为标准;有的地区以基础血清GH<0.23 nmol/L、葡萄糖负荷后血清GH<0.09 nmol/L作为治愈标准;甚至有些医院仅以患者主诉、体征来判断患者是否需要治疗。

(4)未形成广泛的多学科干预体系,缺乏诊疗规范。肢大的治疗需要内分泌科、放射科、神经外科及放疗科等多科协作,才能达到全面、正确、个体化治疗患者的目的。

(5)疾病管理模式尚不完善。医生对疾病的全面管理和患者教育认识不够,缺少完整的长期随访计划,缺少患者生存状态的资料。此诊治规范旨在总结、吸取我国现有的肢大诊疗经验,提高我国医生对肢大的认识, 倡导规范化的肢大诊断和治疗管理模式。

2、诊断

2.1. 肢大的诊断

包括症状体征、病情是否具有活动性、GH分泌过多引起的代谢紊乱和并发症、垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病因等。再综合临床表现、实验室检查和影像学检查,最终确定诊断。

2.2. 临床表现

肢端肥大症有特征性外貌。如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多,晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合。枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。

其他临床表现有:

(1)垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍, 颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中;

(2)胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症;

(3)心脑血管系统受累: 高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和脑出血等;

(4)呼吸系统受累: 舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染;

(5)骨关节受累:滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损;

(6)催乳素分泌过多时女性闭经、泌乳、不育,男性性功能障碍。

(7)结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加。

2.3. 实验室检查

2.3.1. 血清GH水平的测定：1天中血清GH的水平波动极大,可在0.01～2.82 nmol/L之间波动,正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。而病情活动期的肢大患者血清GH水平持续升高且不被高血糖所抑制。因此，肢大患者病情是否得到控制或治愈,不仅要看空腹或随机的GH 水平,主要是用葡萄糖负荷后血清GH水平是否被抑制到正常来判断。葡萄糖负荷试验的方法: 如果患者体重≤80 kg,75 g(或100 g) 口服葡萄糖耐量试验(OGTT), 0 min、30 min、60 min、120 min及180 min分别取血测定血糖及GH水平; 如果患者体重> 80 kg, 按每千克体重给予葡萄糖1.25 g。结果判断, 如果血糖峰值超过空腹值的50% ,且GH水平≤0.05 nmol/L, 判断为被抑制。对已有糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖, 只要血糖峰值未达到要求, 试验需重做。空腹或随机血清GH 水平或1天多次血清GH 的水平≤0.05 nmol/L时可判断为GH 水平正常; 若>0．05 nmol/L时须行葡萄糖负荷试验确定诊断。建议选用灵敏度≤0．002 nmol/L的GH检测方法。

2.3.2.血清IGF - 1 水平的测定：GH 的作用主要经IGF-1介导来完成。早在1979年已经发现, 血清IGF - 1水平与肢大患者病情活动的相关性较血清GH水平更密切, 因此反映肢大患者病情活动指标, 血清IGF - 1水平比GH水平更灵敏。由于血清IGF - 1水平的正常值随人的性别和年龄不同而变化,因此，测定结果应与性别和年龄匹配的正常值相对照。当患者血清IGF - 1水平高于同年龄、同性别的正常人均值2个标准差以上时, 判断为血清IGF - 1水平升高。另外, 由于血清中99%的IGF - 1 与其结合蛋白( IGFBP) 结合, 血中IGFBP会干扰IGF - 1的检测, 所以在进行血清IGF - 1水平测定时, 对血样品的保存(应该在取血后1 h内分离血清冻存或测定) 及操作步骤全过程要严格, 需按操作说明进行, 以保证测定结果的准确性。当血清GH水平和IGF - 1水平不一致, 其中1项正常时, 要重复这2项指标的测定, 并要密切随诊观察, 定期测定二者水平。

2.4. 影像学检查

MRI和CT扫描可了解垂体GH腺瘤大小和腺瘤与邻近组织关系, MRI优于CT。对微腺瘤的观察, 高分辨薄分层、增强扫描及动态增强MRI扫描等技术可提高检出率。对大腺瘤通过这些技术可了解腺瘤有无侵袭性生长, 是否压迫和累及视交叉(鞍旁或鞍下等)。若MRI未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时, 应检查是否存在下丘脑、胸部、腹部或盆腔的分泌生长激素释放激素(GHRH) 的肿瘤, 有条件时可检测血清GHRH水平。采用核素标记的奥曲肽显像有助于诊断分泌GHRH的肿瘤。

2.5.病理诊断

垂体性的GH过度分泌以腺瘤为主, 病理类型有致密颗粒型或稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生、GH和催乳素(PRL) 混合细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤等。

2.6.其他垂体功能的评估

血PRL、卵泡刺激素、黄体生成激素( FSH、LH) 、促甲状腺激素( TSH) 、促肾上腺皮质激素(ACTH) 水平及其相应靶腺功能测定。根据患者的临床表现、实验室检测以及影像学检查,不仅要做出肢端肥大症的诊断, 更重要的是要根据上述方法对患者的病情活动性、各系统急慢性并发症及治疗后病情活动性的控制情况作出明确的判断。