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新生儿窒息新进展

新生儿窒息是围产期因气体交换障碍引起的进行性低氧血症、高碳酸血症和酸中毒。新生儿窒息目前主要通过脐动脉血pH作为主要识别指标，但其诊断标准国内外尚未统一。脐动脉血pH<7.00被称为病理性或严重胎儿酸中毒血症，其神经系统不良结局发生风险明显升高。以脐动脉血pH<7.00为标准，窒息的发生率为3‰。2013年中国医师协会新生儿专业委员会制订了新生儿窒息的诊断和分度标准：(1)有导致窒息的高危因素。(2)新生儿出生时有严重呼吸抑制、至生后1min仍不能建立有效自主呼吸且Apgar评分≤7分；包括持续至出生后5min仍未建立有效自主呼吸，且Apgar评分≤7分或出生时Apgar评分不低、但至出生后5min降至≤7分者。(3)脐动脉血pH<7.15。(4)除外其他引起Apgar低评分的病因：如呼吸、循环和中枢神经系统先天性畸形，以及神经肌肉疾患、胎儿失血性休克、胎儿水肿、产程中使用大剂量麻醉镇痛剂和（或）硫酸镁引起的胎儿被动药物中毒等。(2)-(4)为必备指标，(1)为参考指标。其中，无缺氧缺血性器官损害者为轻度窒息，合并缺氧缺血性器官损害者为重度窒息。随着新生儿复苏项目的普遍推广，新生儿窒息的死亡率和伤残率有所下降，但仍有60%-80%的足月窒息新生儿会出现1个或多个器官损害，严重影响患儿的生命健康和生存质量。一、新生儿窒息后多器官损害的病理生理机制

        新生儿窒息可能导致多系统损伤，与循环系统的适应性反应有关，这种缺血-再灌注循环适应性反应造成的损伤与窒息程度及持续时间正相关。窒息加重或持续时间长，循环系统失代偿，导致心输出量减少和脉压差减小。脑血流与血压密切相关，动脉血氧含量降低导致胎儿血管阻力减小，以维持脑血流量。然而，当发生持续性低氧血症或循环低血压，脑血管阻力无法继续降低时，将导致脑血流显著减少，造成脑组织缺氧缺血性损伤。窒息对各脏器血流的影响各不相同，取决于损伤部位及窒息持续的时间和程度。急性重度缺氧时（如胎盘早剥），机体来不及代偿，可出现外围器官豁免的以中枢神经系统受累为主要表现的脑损伤（脑干、丘脑、基底节区等）。而亚急性或慢性缺氧会导致心输出血液重新分配，用以维持脑、心脏、肾上腺等重要脏器的灌注，同时潜在地减少肾、胃肠道和皮肤的血流灌注（潜水反射）。若缺氧持续存在，最终可导致各脏器血流量减少而发生缺氧缺血性损伤。因此，新生儿急性窒息造成的严重中枢神经系统损伤几乎都伴随全身多器官损害，包括急性肾损伤、新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)、持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn, PPNH)、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、心力衰竭及心源性休克等。

        再灌注损伤和氧化应激学说认为，机体缺血一再灌注时可产生过多炎性介质，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin,IL)-8及大量自由基等。这些炎性介质可诱导血管内皮细胞和微循环的一系列炎症改变，促进和诱发IL-I、IL-8等多种细胞因子和炎性介质大量释放，诱导白细胞聚集，放大炎症过程，从而引起“瀑布样”的全身炎性损伤，出现全身炎症反应综合征及多器官功能障碍。已知或潜在的感染可以增敏（加重）缺氧缺血性损伤，即感染会增加组织细胞对缺氧缺血的易损性。

二、新生儿窒息后多器官损害的识别和诊断

        多年来，简易识别新生儿窒息的指标包括分娩时胎心率异常及羊水胎粪颜色。胎心监护发现频繁的晚期减速或胎心率变异消失提示严重的心脑缺氧。尽管胎心监护有助于临床判断患儿是否存在缺氧，但对预测远期神经行为和认知预后意义不大。胎粪污染发生于15%-20%的新生儿，与肾和肺的并发症有关，但与脑损伤无明显关系。新生儿出生后窒息的识别指标包括5 min Apgar低评分、需要产房复苏及脐动脉血pH<7.00。以上单一指标均无法很好地识别脑损伤或其他器官损害，而综合这些指标是早期（出生后1h）识别可能发展为缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE)的有效指标。

（一）脑损伤

        窒息可能导致HIE、颅内出血、脑梗死或严重的颅内高压等脑损伤，对患儿生命和远期预后产生不良影响。因此，临床需要严格准确地诊断窒息后脑损伤，以正确实施治疗策略和评价远期预后。

1．HIE：脑组织对缺氧缺血具有易损性，机体的适应性代偿反应（潜水反射）在一定程度上可减轻脑损伤。相反，机体的失代偿反应和（或）针对这种失代偿反应的治疗措施可能会直接或间接加重脑损伤。目前，HIE的诊断标准为：(1)有明确的可导致胎儿窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿窘迫表现[胎心率<100次/min持续5 min以上和（或）羊水Ⅲ度污染]，或者在分娩过程中有明显窒息史。(2)出生后严重窒息[Apgar评分1min≤3分，并延续至5 min时仍≤5分和（或）出生时脐动脉血pH≤7.00]。(3)出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上。(4)排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。根据患儿意识状态、肌张力、原始反射、有无惊厥、脑电图等可将HIE分为轻、中、重度。

        振幅整合脑电图是目前最有前景的脑电功能监护手段，对识别HIE及其程度并排除其他疾病具有重要意义，对于筛选合适的HIE患儿进行干预、制订治疗计划、早期预测远期预后也有重要的临床价值，推荐其用于窒息新生儿的初始评估。

2．新生儿颅内出血、脑梗死、脑水肿：颅内出血的确诊有赖于头颅影像学检查。头颅B超对颅脑中心部位病变分辨率高，是诊断脑室周围一脑室内出血的首选检查。蛛网膜下腔、后颅窝和硬膜外等部位出血B超不易发现，需行CT和（或）MRI检查。CT虽然因射线过多，近年来在新生儿的使用逐渐减少，但CT检查时间短，且抢救设备可以进入检查室，对于病情危重的患儿仍是判断脑损伤的重要手段。MRI可在病情稳定后进行，对病变的分辨率高，无辐射，显示血管不需要造影剂，可根据患儿的具体情况选择相应的序列，有助于提高诊断的准确性。脑脊液检查镜下发现皱缩红细胞也提示颅内出血。新生儿脑梗死确诊也有赖于头颅影像学检查，其中MRI弥散加权成像是早期诊断的最敏感手段。

（二）心血管系统损伤

         心肌损伤或心血管功能障碍可表现为心动过缓、心力衰竭、心源性休克和持续胎儿循环等，发生于50%-80%的窒息新生儿。窒息患儿左心室输出量和每搏心输出量降低，心肌肌钙蛋白T(troponin T，TnT)水平增高，表明窒息一定程度上影响了心血管系统的功能。TnT是新生儿较为特异的心肌缺血指标。反应窒息后心肌缺血性改变的指标包括临床表现、心电图改变（如ST段和T波改变、电轴右偏、心室肥厚等）及超声心动图改变（包括心肌收缩减少、心输出量和每搏心输出量减少，以及肺动脉压力增高导致的二尖瓣和三尖瓣反流）等。心肌肌钙蛋白I(troponin I，TnI)是评估心肌缺血的有效指标，但其水平波动较大且特异性较低。新生儿心肌肌钙蛋白不受人为操作或治疗药物的干扰，且与射血分数呈负相关，是临床上用于评估窒息后心肌损伤的重要指标。

        我国对新生儿窒息心肌损伤诊断采用如下标准：(1)有明确的窒息和围产期缺氧病史。(2)临床表现：①心音低钝、心动过速；②循环不良表现，如面色、肤色苍白，肢端发绀，毛细血管再充盈时间>3 s；③心力衰竭；④严重心律失常；⑤心脏骤停；(3)心电图有ST-T改变且持续>3 d。(4)血清心肌酶谱肌酸激酶、肌酸激酶同工酶-MB或TnT升高。诊断需具备(1)(3)(4)及(2)中的①和②。

（三）肾损伤

        急性肾损伤是围产期窒息的常见并发症，发生于56%的窒息新生儿，是脑损伤以外最易发生的窒息后损害。当出现肾功能变化及特征性少尿伴有异常神经体征时，远期神经预后不良。

  临床上诊断肾功能障碍首先应与血容量减少引起的肾前性肾衰竭加以区别。补液试验可以有效鉴别，还可用钠排泄分数和肾衰指数进行鉴别。钠排泄分数=[（尿钠?血肌酐）/（血钠?尿肌）]x 100%，肾衰指数=（尿钠?血肌酐）/尿肌酐。新生儿出生后48h钠排泄分数或肾衰指数高于正常值的3%定义为存在肾损伤。急性肾损伤尚无统一的诊断标准，也缺乏特异的参数和生化指标。目前常用于急性肾损伤的诊断标准为：血清肌酐>114.45μmol/L持续2d，或患儿持续少尿[尿量<1 ml/(kg?h)，>36h]。

  事实上，新生儿血肌酐与急性肾损伤无明显相关性，临床上约有50%的肾衰竭患儿不发生少尿。因此，有研究开始探索尿β2微球蛋白、N-乙酰-β-D—氨基葡萄糖苷酶、视黄醇结合蛋白和肌球蛋白排泄率等指标诊断窒息后急性肾损伤的价值。此外，尿中肾损伤因子-1、黏附分子、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、IL-18与急性肾损伤的关系在成人和动物模型中得到证实，但仍未扩展到新生儿窒息领域。

（四）肺损伤

        新生儿窒息后缺氧缺血、胎粪吸入、左心功能衰竭、治疗用氧、机械通气等均可导致肺损伤。常见的窒息肺损伤有吸入性肺炎、PPHN、肺水肿、肺出血、NRDS和气胸等。

www.yihu.com：窒息导致的缺氧和酸中毒增加肺血管阻力，持续增高的肺血管阻力是诱发心功能障碍和PPHN的原因。PPHN可导致低氧血液从卵圆孔和动脉导管分流至体循环，导致持续而严重的青紫，特点为当吸入氧浓度>0.6时发绀仍不能缓解；哭闹、哺乳或躁动时发绀加重；青紫程度与肺部体征不平行。患儿发生青紫时，需与先天性心脏病或严重肺部疾病所致青紫进行鉴别。

        PPHN会影响HIE患儿脑功能和脑灌注，因此明确患儿的血液动力学状态对PPHN的诊断和治疗至关重要。彩色多普勒可用于评估和监测患儿的肺动脉压力，若探测到动脉导管或卵圆孔水平的右向左分流，以及三尖瓣反流征象，有助于PPHN的诊断。新生儿特有的动脉导管未闭和卵圆孔未闭使得左、右心室的输出量不能很好地反映循环血流改变，因而有研究将上腔静脉血流作为测量循环血流量的指标。早产儿出生后2-3d上腔静脉低流量与不良神经预后密切相关。

2. 新生儿肺出血：窒息导致的缺氧和酸中毒可使肺血管内皮细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞及血管基底膜损伤而发生肺出血。肺出血的定义为气管中出现血性液体，并伴有严重的临床恶化表现（无通气支持患儿需要气管插管和机械通气，已有机械通气患儿需增加吸入压力或吸人氧浓度≥0.10）。

        重度窒息新生儿生后第1天应警惕肺出血，但需要除外吸痰等操作导致的呼吸道损伤出血。临床诊断标准为具有肺出血原发病和高危因素，口、鼻或气管内有非人为损伤性血性液体流出，而胃管内无血性液体。

       有研究按照气管内出现血性液体后的处理方法将肺出血分为轻、中、重度。轻度肺出血为气管内吸出血性液体，但不需要改变治疗方案，出血通常是由有创气道管理所致；中度肺出血仅需增加通气和（或）氧支持治疗；重度肺出血则需要输入血液制品。由于缺乏有效的特异性辅助诊断方法，新生儿肺出血临床漏诊率高，许多病例在尸体解剖中才发现。

3．NRDS：NRDS是新生儿呼吸衰竭和死亡的重要原因。其潜在发病机制是肺组织发育不成熟导致肺表面活性物质缺乏，多见于早产儿，胎龄越小，发病率越高，易发展为PPHN和（或）多器官系统功能衰竭。当合并多器官系统功能衰竭时，机械通气时间延长，病死率增加。

        足月儿NRDS可分为3种类型：(l)急性呼吸窘迫综合征：主要病因依次为严重的获得性感染（严重肺炎、败血症）、严重围产期窒息、胎粪吸入综合征和肺出血。这些疾病均可导致肺泡Ⅱ型细胞损伤，肺泡膜一毛细血管膜渗透性增高，表面活性物质释放减少。(2)特发性呼吸窘迫综合征：足月儿NRDS与选择性剖宫产有关，可能原因是选择性剖宫产患儿肺液产生减少，且缺少产道挤压使胎肺液体排出的过程；选择性剖宫产患儿肾上腺素释放减少，则表面活性物质释放减少；此外，母亲妊娠期糖尿病也是足月儿发生NRDS的原因之一。关于胎龄与足月儿NRDS的关系尚不明确。(3)继发于肺表面活性物质失调的NRDS：是一种罕见的代谢异常。

        满足以下标准可诊断为NRDS：(l)急性起病；(2)明确的急性围产期损伤或选择性剖官产：(3)典型的临床表现和严重的呼吸困难，需要机械通气支持至少72h;(4)典型肺部X线表现；(5)动脉血气分析提示缺氧、高碳酸血症和动脉氧分压/吸入氧浓度≤200mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

（五）胃肠道损伤

        窒息后机体血液重新分配，肠系膜血管收缩，易发生缺氧缺血性损伤而导致NEC、胃肠道出血等并发症。NEC通常和原发缺血有关，常发生于伴有先天性心脏病的足月儿和自发肠穿孔的早产儿。然而，NEC的病理表现为凝固性坏死为主的缺血性损伤。因此，不能排除缺氧缺血在NEC发病中发挥了次要作用。

        腹部X射线检查对NEC的诊断有重要意义，主要表现为麻痹性肠梗阻、肠壁间隔增宽、肠壁积气、门静脉充气征、部分肠袢固定、腹腔积液和气腹，其中肠壁积气和门静脉充气征是特征性表现，可与一般麻痹性肠梗阻相鉴别。典型病例有腹胀、呕吐和便血等临床表现，加之X射线改变，不难诊断。目前临床多采用修正Bell分级标准诊断NEC并分级。近年发现，血清和尿中的肠脂肪酸结合蛋白可作为NEC早期诊断和预测严重程度的标记物，血清β-葡萄糖苷酶、粪便钙卫蛋白也有望成为诊断NEC的敏感指标之一。

        早期喂养增加不成熟肠道的血流量，而餐后血流灌注需求更高，可能导致缺血，这可以部分解释NEC与早期喂养有关。喂养也许会损害不成熟肠道的屏障功能，使得菌群失调及肠腔营养浓聚，最终导致肠道炎症或感染。但禁食并不能降低NEC的发生风险，因此有研究提出少量的肠道喂养联合静脉营养是预防NEC的最佳喂养方案。尽早开奶、加快喂养速度[30-35 ml/( kg．d)]并不增加NEC的发生风险。喂养不耐受但不合并其他临床和影像学NEC表现的患儿，应给予极少量的肠道内营养。

（六）内分泌及下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变

       下丘脑-垂体-肾上腺轴对于维持胎儿和新生儿的内环境稳态和对抗应激反应具有重要作用。早产儿由于下丘脑-垂体-肾上腺轴发育不完善，可能出现暂时性的肾上腺功能不全，而严重的窒息缺氧和HIE对于新生儿而言是巨大的应激，可以刺激活化下丘脑-垂体-肾上腺轴。慢性宫内缺氧可以上调胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的调定点，并增强肾上腺皮质激素的产生，导致血中皮质醇水平持续增高。相反，重度窒息缺氧导致应激过度，皮质醇激素合成减少，出现血中循环皮质醇水平下降，肾上腺皮质功能相对不全，使得窒息新生儿对扩容、血管活性药物反应低下，从而出现低血压、休克等，而外源性补充皮质醇激素可以快速逆转低血压及休克。但目前还缺乏窒息后肾上腺皮质功能相对不全的诊断标准，有待进一步研究。

（七）其他系统

         窒息导致血液系统并发症的报道少见．然而窒息不可否认地会对血液系统有所影响，如血小板减少、弥漫性血管内凝血、血栓栓塞等。窒息患儿常发生代谢异常，如低钙血症、低血糖、高血糖和高胆红素血症等。窒息造成肝脏损伤的病理机制类似于缺血性肝炎，临床上血清丙氨酸转氨酶水平>100U/L认为存在肝脏损伤。肝脏的合成、分解、代谢和解毒功能都会受到不同程度的影响，从而间接影响凝血功能和血糖稳定及药物的合理使用。保护肝脏、避免应用具有肝损伤作用的药物，对于减轻继发性肝损伤意义重大。对于重度肝功能不全或衰竭，目前治疗方法有限。

        促血小板生成素水平在缺氧时升高，血小板计数与窒息新生儿生后1、3和7d促血小板生成素水平负相关，且第7天促血小板生成素水平与窒息严重程度相关。动物研究证实，缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-l，HIF-1）是介导细胞缺氧适应的关键转录调控因子，其a亚基( HIF-1d)可在缺氧信号刺激下，通过调控下游靶基因的表达，导致缺氧细胞的能量代谢和氧利用障碍，在新生儿窒息后器官损害中发挥重要的生物学效应。亚低温干预下，新生鼠HIF-1αmRNA表达受抑制。可见，HIF-1在新生儿窒息多器官损害中的诊断价值巨大。

       新生儿窒息的诊断标准至今尚未统一，新生儿窒息和多器官损害之间有直接的因果联系，有研究甚至将多器官损害作为窒息的诊断标准之一。现有新生儿窒息后的器官损害诊断指标普遍存在特异性不高、灵敏性欠佳、临床应用不便等局限。人体是统一的整体，各个器官在功能上是相互联系的。

   因此，新生儿窒息造成的器官损害是相互影响的，应辩证统一地认识窒息后多器官损害。新生儿的各项检查指标有别于儿童和成人，且早产儿和足月儿对窒息的适应性改变存在差异。因此，应深入探索更为准确、标准化、客观的新生儿窒息后多器官损害诊断指标及标准。