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A型肉毒毒素合用治挛散治疗偏侧面肌痉挛临床报告

          摘要：目的：观察中药制剂治挛散对偏侧面肌痉挛的治疗作用及不良反应。方法：自2008年3月～2013年10来我科门诊就诊的167例偏侧面肌痉挛患者，按就诊顺序，随机分成两组。单用A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTX-A）组为A组，BTX-A合用治挛散组为B组，B组注射BTX-A 12W后给予口服中药治挛散4W。通过用药２W和用药四个月后的临床观察，对两组患者痉挛程度进行比较。结果：两组在用药两周后比较无显著性差异p>0.05；B组在用BTX-A 16w后痉挛强度较单用BTX-A组明显降低p〈0.01。结论：中药治挛散有止痉挛的作用，能延长BTX-A的作用时间，是偏侧面肌痉挛疾病的辅助治疗药物，并且未发现有任何副作用；通过查阅资料认为偏侧面肌痉挛病相当于中医的瘛疭，因此提出相应的中医病名为“偏侧面肌瘛疭”。

Abstract:Objective To observe  the clinical effects and adverse effects of useing traditional Chinese medicine Zhiluansan to treat hemifacial www.yihu.com 167 patients with hemifacial spasm were divided randomly into two groups from 2008 Mar to 2013 Oct..Group A using only BTX-www.yihu.com B using BTX-A and www.yihu.com Zhiluansan 4w after using BTX-A www.yihu.com the ashworth in the two www.yihu.com There is no difference between the two groups in first 2w(P>0.05).The group using BTX-A and Zhiluansan have lower ashworth in 16th w,p〈www.yihu.com Traditional Chinese medicine Zhiluansan can stop Spasm and prolong the action time of  BTX-www.yihu.com is a kind of adjuvant therapy drug to treat hemifacial www.yihu.com adverse effects was found up to www.yihu.com consider that hemifacial spasm is equal to Chizong in Traditional Chinese www.yihu.com we come up with the name of Traditional Chinese medicine disease as “hemifacial spasm Chizong”




关键词：A型肉毒毒素、治挛散、偏侧面肌痉挛、瘛疭、治疗




偏侧面肌痉挛（hemificial spasm）是一种周围面神经疾病，以一侧面神经所支配面肌反复不自主抽搐为特点【1】。相当于中医的面部“瘛疭”病。患者往往在精神紧张或着急时发作频繁，引起患者面部的不适和心里上的困惑，也严重影响患者的形象，给患者的工作、社交和生活等带来不便。目前A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTX-A）局部注射是治疗本病有效的疗法之一，但存在反复发作、重复注射、治疗间隔时间短等问题。为了寻求更好的治疗方法，我科近6年来用A型肉毒毒素局部注射合用治挛散对治疗偏侧面肌痉挛进行治疗和随访，观察其疗效和不良反应，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料：病例选择2008年3月～2013年10月期间，在本院脑病二门诊就诊的偏侧面肌痉挛患者167例，男性40例，女性127例，男:女为1:3.18；年龄30～74岁不等，平均年龄55.75?11.25岁；病程1个月～20年之间，平均病程5.69?5.17 年；病灶在左侧96例、右侧71例。

1.2临床资料

1.2.1本组患者均诊断为偏侧面肌痉挛。全部病例排除特发性眼睑痉挛、Meige综合征、抽动症、颞下颌关节功能紊乱、肌蠕动和面瘫后面神经错位再生导致的面肌连带动作等；继发性的面肌痉挛，包括桥小脑角肿瘤或炎症、桥脑肿瘤、脑干脑炎、延髓空洞症、运动神经元性疾病、颅脑损伤出现的面肌抽搐；过敏性体质、孕妇、严重的心、肝、肾等重要脏器功能异常及精神障碍患者。纳入临床试验患者均为自愿或签署知情同意书后接受治疗。按就诊顺序随机分为BTX-A治疗组（A组、共84例）；BTX-A合用治挛散治疗组（B组、共83例），两组的性别、年龄、偏侧面肌痉挛程度组间差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2.2中医症候：

   肝风内动证：一侧眼睑及口角阵发性的抽动，伴眼干、口苦咽干、心烦易怒，头晕、耳鸣，大便干、小便赤，舌质红、苔黄、脉弦。

1.2.3偏侧面肌痉挛的程度分级：

参照Cohen等分级标准【1】：0级，无痉挛；I级：外部刺激引起瞬目增多，Ⅱ级，轻度，眼脸轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级，中度，痉挛明显，有轻微功能障碍；Ⅳ级，重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作，如行走困难，不能阅读、开车等。

1.2.4疗效判定标准：按Shorr、Alben等痉挛强度分级评估疗效[2]治疗后由Ⅱ一Ⅳ级降至0级为完全缓解；由Ⅱ一Ⅲ级降低至I级、Ⅳ级降低至I．Ⅱ级为明显缓解；由Ⅲ级降低至Ⅱ级、Ⅳ级降低至Ⅲ级为部分缓解；无变化为无效。

1.3治疗方法与随访

1.3.1注射药物：A、B两组均使用兰州生物制品研究所生产的BTX-A，50U/支或100U/支，均为冻干粉制剂，置于冰箱低温保存。使用时用生理盐水稀释50U/1ml的浓度，稀释后立即使用。

1.3.2注射方法：患者取仰卧位，根据患者痉挛程度，选择注射位点和注射剂量，一般选择8-14个位点。注射剂量根据位点情况,注射1.25-3.0U/位点，注射总量根据痉挛的范围、程度使用15-30U不等。

1.3.3 B组注射BTX-A后12W，给予口服治挛散（全蝎、蜈蚣、芍药、远志、蝉衣、甘草），每次1袋（4g/袋）、每日2次，一个月一个疗程，服用一个疗程。

1.3.4随访：2W、12W、16W后复诊，不能复诊者，剔除病例。

1.3.5统计方法：采用SPSS19软件包进行统计分析，数值以均数?标准差表示，治疗前后比较、不同治疗方法间或两组疾病间比较，使用卡方检验，p<0.05为显著性差异，p<0.01为非常显著性差异。

2结果

2.1两组注射BTX-A前和注射后2w偏侧面肌痉挛强度分级变化，见表1。

表1, BTX-A注射前后肌痉挛强度分级变化 例数组别0-Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级X2           pA84治疗前0859179.85 <0.05治疗后79500B83治疗前011522013.44 <0.05治疗后76700※※治疗后2w两组比较X2=0.10  p>0.05




2.2两组注射BTX-A后16W，B组服治挛散4W，面肌痉挛程度情况比较，见表2。

表2, 两组注射BTX-A后16W时面肌痉挛程度情况比较组别例数0-Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级A845204613B831437293X2=41.75  p〈0.01

2.3不良反应：两组均无全身过敏反应，两组共出现眼睑下垂8例、口角向对侧歪5例、于注射后2-3周左右症状明显减轻或消失。B组口服治挛散后也无任何不良反应。

3讨论

偏侧面肌痉挛是神经科临床上常见的疾病，是一种周围面神经疾病，表现为一侧面部表情肌的异常的、阵发性、反复不能自控的抽搐。患者往往自眼轮匝肌始发，数月或数年后可逐渐累及其他面肌。发作时肌痉挛闭眼，嘴角向病侧偏斜和抬高均为常见症状。面神经所支配的其他肌肉痉挛导致的各种异常姿势均可发生，如可伴有颈阔肌痉挛，镫骨肌痉挛导致病侧耳部杂音【3】。偏侧面肌痉挛在睡眠中仍可持续存在。痉挛在紧张、咀嚼、讲话、灯光和寒冷刺激时加重。部分偏侧面肌痉挛患者的长期病程可伴发患侧轻度的面肌无力。偏侧面肌痉挛的病变部位在颅内面神经刚出脑几毫米处，因面神经为混合神经，包括运动、感觉和副交感纤维。有一个粗大的运动神经根，位于展神经根的外侧，在橄榄体与小脑下脚之间出脑【4】。由于人的年龄增长，随着人体脊柱各椎间盘水分减少，脊柱长度的缩短，导致局部血管的迂曲，或形成异常的血管袢（最常见的是小脑后下动脉分支）或静脉，加之血管壁的硬化，压迫面神经运动神经根。也有临床研究表明：在数以百计的手术病例中，小脑前下动脉或其分支的压迫占60%，小脑后下动脉及椎动脉的分支压迫各约占20%。不到1%是其他原因，如肿瘤、血管畸形和局灶炎性等所引起【5】。有MRA结果报告，发现有后循环分支血管骑跨、贯穿于面神经根部，造成对面神经的压迫，是该病的常见原因之一【6】。偏侧面肌痉挛的发病机制可能是面神经的受压处损伤，成为异常的刺激病灶，也可能受压处发生神经轴突上节段性脱髓鞘；相近的一些神经纤维共同脱髓鞘后，纤维间相互接触，传导发生短路【7】，异位兴奋和伪突触传导所致【8】。使来源于面神经核及上涎核的乙酰胆碱酯酶发生变化，致胆碱能通路支配的表情肌张力增高。在药物治疗方面给予口服卡马西平、丙戊酸钠、巴氯芬、安定类药对面肌痉挛几乎没有作用，并且副作用较大,剂量较大时易出现造血系统和肝肾功能损害等并发症，甚至发生过敏反应，严重限制了药物治疗的广泛应用【9】。以往单独使用中药和针灸治疗效果也不理想。该病虽无生命危险，但患者很痛苦。寻找有效的治疗方法，一直是神经科医师感到棘手的难题。21世纪90年代以来，A型肉毒毒素治疗运动障碍性疾病取得可喜疗效，被认为是近年神经科治疗领域的重要进展【10】。因此对偏侧面肌痉挛的治疗目前有效地治疗选择有两种，肉毒毒素局部位点注射和面神经微血管减压术。年轻的病人，或应用多种药物和肉毒毒素多次治疗无效时可以选择手术，但有出现听力丧失、面瘫、脑脊液漏等并发症。老年病人一般应选择肉毒毒素治疗，因肉毒毒素有简便、安全等优点，但需重复注射。BTX-A是A型肉毒毒素一种生物制品，为厌氧梭状芽孢杆菌属肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白神经毒，作用于胆碱能运动神经末稍突触前的神经膜，抑制神经介质一乙酰胆碱的释放．从而引起局部的化学性去神经支配作用，可迅速消除或缓解肌肉痉挛，重建主动肌与拮抗肌之间的力量平衡[11]。特别是局部靶肌肉的注射，使药物直接作用在病灶处，能起到明显的效果，避免付反应发生。因此欧洲神经病学协会推荐A型肉毒毒素作为原发性头面或颈部肌张力障碍的一线治疗（A级）[12]。但A型肉毒毒素如果注射部位、用量等掌握不好，也会出现一些副反应。如皮肤瘀斑、额纹不对称、眉毛下垂、上睑下垂、口角下垂和闭合不良等。A型肉毒毒素的副反应是暂时的，可恢复的，并不可怕。而手术疗法的副损伤则恢复较难，有的却终身不恢复。虽然这两种疗法均有效，但是也各自存在优缺点，需要我们寻找更好的治疗方法。

本文试图从中医药领域，探讨偏侧面肌痉挛及其治疗的有效方法，并进行了上述的临床试验研究。通过查阅古代医籍，笔者认为在我国古代，中医对偏侧面肌痉挛早有认识，也有相应病名。早在《灵枢?邪气脏腑病形》中有“瘛疭”病名，瘛中医指痉挛的症状，即指肌体、肌肉抽动、抽掣的一种病证”。不仅是肢体，也包括面部的肌肉的痉挛；《素问?玉机真脏论》曰：“病筋脉相引而急，病名曰瘛”。进一步说明了这是相引而动的疾病。其病位明确在瘈脉，是经穴名。出《针灸甲乙经》别名资脉。属手少阳三焦经。在头部，耳后乳突中央，当角孙至翳风之间，沿耳轮连线的中、下三分之一的交点处。是面神经在耳后颅内受动、静脉压迫之处，和现代西医之研究基本吻合。在《伤寒论》第6条有“若被火者，微发黄色，剧则如惊癎，时瘛疭，若火熏之。一逆尚引日，再逆促命期”也提到本病，还有“筋惕肉瞤 ”的提法，这相当于肌肉蠕动病。《伤寒明理论》卷三：“瘈者筋脉急也，疭者筋脉缓也。急者则引而缩，缓者则纵而伸。或缩或伸，动而不止者，名曰瘈疭。”也说明了本病是筋脉、肌肉的伸缩、痉挛的病症，如面部的肌肉也在其范围之内。瘛疭的发病机理，如 《素问?病机十九条》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”。《灵枢?热病》：“热病数惊，瘛疭而狂。”病机归为风和热；《内经?素问》：“太阳之脉，其终也戴眼反折瘈疭 多由热盛”。不仅明确病机，也指出了痉挛发生的部位，即患侧眼肌牵引面部及口角而动。清叶天士在《医效秘传》对瘛疭作了较为完善的解释，如清叶桂述吴金寿校《医效秘传》 [卷之二 伤寒诸证论]：“瘈瘲 瘈者，筋脉急也。瘲者，筋脉缓也。急则引而缩，缓则纵而伸，或伸动而不止，名曰瘈瘲，俗谓之搐是也。然瘈瘲者，风痰也，故癫痫则瘈瘲焉。伤寒瘈瘲者，皆由汗下之后，脾土受伤，肝木时旺，肺金不能制之，是以木生火，火生热，热生风，风火交？治须平木降火，佐以和血脉、祛风痰之剂，倘势稍减，症可治也。”提出癫痫也可导致瘈瘲，但不是瘈脉的病变。

如上所述，偏侧面肌痉挛对应的是中医的偏侧面肌瘈疭病，患者除一侧面部肌肉跳动、痉挛外，还有患侧眼干、口苦咽干、心烦等症状，遇精神紧张、生气时症状加重。关于瘈疭病的病因病机，中医认为因外风侵袭，邪气壅塞，经气阻滞，经筋失养；或情志失调，肝阳偏亢，肝风内动，扰乱面部筋脉；或劳卷太过，耗伤气血，筋脉失濡，血不荣筋虚风内动所致[13]。笔者认为本病多由七情所伤，肝郁气滞，肝郁化火，耗伤肾阴，水不涵木，肝风内动；肝旺克脾，脾虚痰生，风痰、风火阻络，扰乱面部经脉，侵袭经络，使一侧面部经脉气血阻滞失于营运所致[14]。风、火、痰阻于头面经络，稽留于手少阳三焦经而不去，致偏侧面部肌肉痉挛，即偏侧面部瘈疭。本文自拟治挛散由全蝎、蜈蚣、白芍、甘草、远志、蝉衣组成。治挛散含止痉散（全蝎、蜈蚣），全蝎辛平、独入肝经，风气透于肝，息风止痉，祛瘀散结为搜风之主药，《纲目》曰：“蝎，足厥阴经药也，故治厥阴诸病。诸风掉眩、搐掣，疟疾寒热，耳聋无闻，皆属风木，”。臣以蜈蚣性温味辛，归厥阴经。《医学衷中参西录》说：“蜈蚣，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之。”又说：“其性尤善搜风，内治肝风萌动，癫痫眩晕，抽掣瘈瘲，小儿脐风；外治经络中风，口眼歪斜，手足麻木。”君臣合为止痉散，使息风止痉、通络镇惊之作用更强；佐以芍药味酸性凉，平抑肝阳，养血、敛阴、柔肝，专入脾经血分，能泻肝家火邪。与甘草相配缓急止痉，治血不养筋所致的肌肉痉挛；远志养心血，镇心止惊，宁心安神，行气散郁，豁痰开窍，治惊搐等；蝉衣主疗皆一切风热证，祛风清热、定痉镇静；使以甘草解君臣之毒，和中缓急，调和诸药。本方具有平肝熄风止痉、清热化痰镇惊之功。可减轻局部的肌肉痉挛，同时减轻因痉挛而引起的焦虑症状。据记载止痉散有对抗士的宁引起惊厥的作用[15]；日本学者用芍药甘草汤治疗睑痉挛[16]；蝉衣具有神经节阻断作用和镇静作用[17]。

本文通过167例偏侧面肌痉挛的临床观察，经统计显示患偏侧面肌痉挛的女性患者多于男性，本组高于男性3倍多；中老年患者居多；病程一般较长，最长达20年；病灶左侧多于右侧。通过两组对偏侧面肌痉挛的对照观察，证明用BTX-A2周后两组均有效，比较无显著性差异P〉0.05；于12W时B组给予治挛散，因为BTX-A作用时间为3-6个月，所以选择给治挛散的时间为注射后12W，当用BTX-A16W后，B组应用治挛散4W后与单用BTX-A的A组对比，证明加用治挛散组比单用BTX-A组止痉挛作用时间延长,疗后16W，两组有显著性差异P<0.01，口服治挛散主要是在大脑中枢引起的抑制作用，与脑内抑制性神经递质GABA作用相似，GABA主要集中在灰质中，可直接从胞浆释放到突触间隙，对神经元发挥抑制作用【18】。可见中药制剂治挛散的平肝息风止痉、清热化痰镇惊作用，对大脑起到抑制，缓解了偏侧面肌痉挛，但单独应用效果如何尚待观察。

总之，BTX-A治疗偏侧面肌痉挛有效，合用治挛散可增强其疗效、延长BTX-A作用时间，减少重复注射的次数。BTX-A一般不能通过血脑屏障，故重复注射也无明显毒副作用【19】。但为了减少注射给患者带来的痛苦，还是尽量少注射为宜。目前肉毒毒素仍为偏侧面肌痉挛及其它局限性肌肉痉挛的首选治疗手段。【20】治挛散是其有辅助治疗作用的中药制剂。通过上述讨论,笔者首次提出偏侧面肌瘈疭这一中医病名，以供同道参考。




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作者单位（1.吉林省中医药科学院第一临床医院，脑病科，吉林 长春130021；2. 长春中医药大学附属医院心病科，吉林 长春130021.；3.长春医学高等专科学校，吉林 长春130021）.




基金项目：治挛散穴位外敷治疗偏侧面肌痉挛的研究，吉林省中医药管理局课题（2012-123, 03326)