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精准医学时代下甲状腺癌诊治面临的挑战

2017-03-06 葛明华，王佳峰 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会

近年来，甲状腺癌成为发病率增长最快的恶性肿瘤，迅速成为业界关注的焦点和热点。随着技术的不断发展、科研资金的持续投入、专科队伍的发展壮大以及各大指南、共识的完善，我国甲状腺癌的诊治水平不断提高。随着美国和中国相继将精准医疗列为国家战略，精准医学时代已经来临。精准医学是指以个体化医疗为基础，应用基因组学、蛋白质组学等，对大样本人群和特定疾病类型进行生物标记物的分型和鉴定，最终实现对疾病和特定疾病进行个体化精确治疗。目前甲状腺癌的精准治疗水平相对于其他常见恶性肿瘤差距明显，其诊治仍存在较大挑战，本文对此加以论述。




一、如何降低甲状腺癌的发病率




甲状腺癌发病率快速上升，其背后的因素成为社会关注的焦点。毋庸置疑，检查手段的进步造成了甲状腺癌的"被增加" ，由于高分辨B超和细针穿刺的广泛应用，更多的甲状腺微小癌被发现，但由于非微小癌也在增加，所以发病率的快速上升并不能完全归结于检查手段的进步，"真实增加"也是客观存在的。有理由认为甲状腺癌发病率增加是多重因素作用的结果。







回顾相关文献，童年期电离辐射的暴露和遗传因素是甲状腺癌确定的危险因素，而肥胖、已经存在的甲状腺疾病等也可能与甲状腺癌的发生有关。因此，减少和避免敏感人群电离辐射，改变生活方式以及减少环境污染可能有助于降低甲状腺癌的发病率。







在众多可能的因素中，桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)的关系备受关注。2013年，为纪念HT发现100周年，Caturegli等分析了Johns Hopkins医院100余年的HT病例，结果显示HT最容易合并PTC，而且这种关联在近20年呈明显增强趋势。但HT与PTC的关系仍存在较大争论，两者之间的关联是共存或是因果关系仍不能明确。既往基于手术切除标本的研究认为两者存在相关性，但基于细胞学标本的研究并不支持这一观点。目前，炎症与肿瘤的关系成为研究热点，因此有必要深入研究HT与PTC之间的关联。




二、如何应对甲状腺微小乳头状癌




甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinomas, PTMC)增长最为迅速，是甲状腺癌发病率增高的主要原因。尽管PTMC增长迅速，但预后良好，经过治疗后，10年肿瘤相关病死率在1%左右。许多PTMC患者可能一生呈"惰性状态"，并不危及患者的生命和生活质量。因此有学者提出不应对人群常规进行甲状腺B超检查，增加医疗成本和患者负担。







但一些学者认为早期诊断仍非常必要，因为许多严重威胁患者生命的晚期甲状腺癌正是由早期发展而来，肿瘤的二级预防仍然非常重要。PTMC的治疗模式同样日益受到挑战。日本学者Ito等对1 235例低危PTMC患者进行积极随访，结果显示10年出现肿瘤增大(3 mm以上)仅8%，出现新的淋巴结转移仅3.8%。因此，日本学者建议对低危PTMC进行积极随访，手术并不是第一选择。







然而，最近一项61 523例PTMC患者的大样本研究显示，其中1 753例出现了甲状腺癌相关死亡，这其中11%是T1期病变，研究认为对PTMC随访观察仍需谨慎。最新美国甲状腺协会(American Thyroid Association, ATA)指南建议对甲状腺癌通常需手术治疗，仅将积极随访作为非常低危甲状腺癌可替代的选择。







中国《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》建议对同时满足以下条件的PTMC可积极随访：

(1) 非病理学高危亚型；

(2) 肿瘤直径≤5 mm；

(3) 肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯；

(4) 无淋巴结或远处转移证据；

(5) 无甲状腺癌家族史；

(6) 无青少年或童年时期颈部放射暴露史；

(7) 患者心理压力不大、能积极配合。







可见积极随访虽然已成为PTMC治疗的可选项目，但仍受到严格限制，主要原因是"微小不等于低危""现在低危不等于永远低危"，而目前尚无可靠的临床病理因素或分子标记物能够分辨出有可能发展为高危癌的PTMC，因此问题的关键在于深入开展研究寻找PTMC可靠的危险因素，从而进行精准治疗。此外，积极随访的具体方法仍需进一步细化，如超声复查的频率，促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)控制目标以及手术介入的指征等。




三、如何救治“ 高危” 癌




"高危"甲状腺癌包括但不限于碘抵抗分化型甲状腺癌(radioactive iodine refractory-differentiated thyroid cancer，RIR-DTC)、甲状腺低分化癌(poorly DTC，PDTC)和甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer ATC)。RIR-DTC、PDTC和ATC是甲状腺癌主要死亡原因，因而这些"高危"癌诊治技术的有效突破理应成为甲状腺癌临床研究和基础研究的重中之重。RIR-DTC主要包括原发碘抵抗、继发碘抵抗、部分病灶碘抵抗和尽管吸碘但放射碘治疗后仍进展4种情况，由于缺乏有效治疗手段，10年肿瘤特异生存率仅有10%。







近年来，多项临床试验显示分子靶向药物可提高RIR-DTC的无进展生存期(progression-free survival, PFS)，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准sorafenib和lenvatinib可用于RIR-DTC的治疗。然而目前并无药物能改善RIR-DTC的总生存期，未来仍需要开发更特异、更精准的新型靶向药物。PDTC占甲状腺恶性肿瘤的4%～7%，文献报道5、10、15年生存率分别为50%、34%和0。目前PDTC无标准治疗方案，如能手术，推荐行全甲状腺切除＋颈淋巴清扫，术后放射碘治疗仍有争议，对于晚期PDTC传统观念认为，化疗价值极为有限。







但最近我们中心采用多柔比星脂质体＋顺铂的联合化疗使2例晚期PDTC获得完全缓解(complete remission, CR)，这值得进一步扩大样本研究。ATC是人类最致命的恶性肿瘤之一，中位生存时间仅3～7个月，但对有根治机会的患者仍应该积极手术，一项包含516例ATC的研究显示能否手术是最重要的预后因素；而术后放疗有望改善预后，2016年一项Meta分析包含17项研究1 147例ATC，结果显示对于ⅣA期和ⅣB期ATC，术后放疗能够降低死亡风险。







近年来，分子靶向治疗成为研究热门，Clinical trial官方网站上的数据显示，ATC相关的临床试验在近10年间迅速增长了3倍，但疗效并不理想。2013年新英格兰医学杂志报道了1例BRAFV600E突变的ATC，应用特异性的BRAF抑制剂Vemurafenib获得了CR的近期疗效，这提示未来的方向是基于二代测序技术，选择更加特异的药物来进行个体化治疗。




四、如何提高甲状腺癌精准治疗水平




高分辨超声、细针穿刺活检以及分子标记物的检测使得甲状腺结节的精准诊断程度很高。对于甲状腺癌的治疗，目前精准化水平也不断提高，比如以往对>1 cm的DTC均需行全甲状腺切除，而目前提出，如果肿瘤<4 cm，可根据其他因素选择行全甲状腺切除或腺叶切除；TSH抑制治疗也由以前的单风险模型进入双风险模型；放射碘治疗的应用指征也较以前更为细化。可以看出，目前对于DTC的治疗选择更有弹性，更加个体化，更加注重平衡治疗的获益和其带来的危害。尽管如此，甲状腺癌的精准治疗水平仍较为低下，"分子分型"尚未建立，指南也未推荐任何分子标记物指导DTC手术方式的选择和放射碘治疗。BRAF突变是PTC最常见的基因事件，但目前认为单一BRAF突变对预后判断的价值有限，联合检测多种突变如TERT、PIK3CA、TP53以及AKT1等有望更精准地判断预后，这需要进一步研究。




五、如何构建中国数据




2015年我国发布了迄今为止最大规模癌症生存数据的汇总分析，结果显示甲状腺癌的5年相对生存率仅为67.5%，这样的数据引起了巨大的争论，而同期美国发布的数据显示甲状腺癌的5年生存率达到98%。仔细分析发现该汇总分析中甲状腺癌病例数仅为1 736例，这显然难有代表性，而美国数据中包含62 980例甲状腺癌。







在美国，目前已有国家癌症数据库(National Cancer Data Base, NCDB)和流行病监督及最终结果资料库(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)。这两个数据库均包含了甲状腺癌的大样本诊治资料。以NCDB为例，它登记了超过1 500个中心自1985年至今肿瘤患者的数据，其中包含了全美超过75%的甲状腺癌患者的诊治数据，这为全美甲状腺癌预防、诊治和科研提供了强有力的数据支撑，以这些数据为最重要证据的ATA、美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也被国际社会最广泛推荐和应用。







尽管我国甲状腺癌发病率快速上升，甲状腺癌患者绝对数量庞大，但目前国内没有基于多中心大规模甲状腺癌诊治数据的资料，更没有可用于队列研究的大样本资料库。因而我国甲状腺癌诊治指南主要参考国外指南，缺少国内高级别循证证据的支持，较难得到普遍的认同。目前科技部已将大规模人群队列研究列为精准医学研究的重点，这尤其适合于甲状腺癌，因此我们呼吁国内大型甲状腺癌诊治中心精诚合作，建立中国甲状腺癌大型数据库。







总之，精准医学已成为国家战略，2016年国家科技局将精准医学研究列为优先启动的重点专项，主要任务包括：构建百万人以上的自然人群国家大型健康队列和重大疾病专病队列；建立生物医学大数据共享平台；建立生物医学大数据分析技术；建立重大疾病风险评估、预测预警、早期筛查、分型分类、个体化治疗、疗效与安全性预测及监控等精准防诊治方案和临床决策系统。目前，相对于其他常见恶性肿瘤，甲状腺癌的精准诊治水平差距明显，迫切需要开展更多的临床研究和基础研究。




参考文献略







作者：葛明华，王佳峰（浙江省肿瘤医院）

来源：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2017年1月第52卷第1期