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分化型甲状腺癌放射性131I治疗前综合评估的意义

2017-02-27 林岩松 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会







背景




甲状腺癌以其发病率逐年增高日益引人关注。根据《2013年度北京市人群与健康状况报告》，甲状腺癌已成为发病率增长最快的恶性肿瘤。数据显示，2013年甲状腺癌发病率比2003年上升393.42%。甲状腺癌发病率为15.74/10万，比2003年的3.19/10万上升393.42%，年龄标化后，甲状腺癌发病率年平均增长16.92%。

多数甲状腺癌患者的预后较好，死亡率低，但随治疗不同其复发率亦不同，复发不仅影响患者的生存质量，亦会使患者的死亡相关风险增加，同时也产生了一系列的社会及卫生学负担。因此，如何规范其治疗及长期随诊仍是目前甲状腺癌治疗中的关键。分化型甲状腺癌（DTC）是甲状腺癌中最常见的一种，约占90%。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺滤泡状癌（FTC），少数为H？rthle细胞癌。大部分DTC进展缓慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些组织学亚型（PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型和FTC的广泛浸润型等）的DTC容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差。碘131（131I）治疗是大多数DTC术后治疗的一个主要步骤，也成为DTC综合治疗的重要组成部分。本文仅就术后131I治疗前评估问题进行概述，以推动国内131I规范化的进程。




131I治疗的机制及意义






甲状腺或DTC细胞基底膜上可表达钠碘转运体（NIS），也称为“碘泵”，其功能是逆高达25～50倍浓度梯度摄取血液中的碘，将其转运至甲状腺组织。研究显示，在甲状腺癌细胞中NIS的表达与其分化程度成正比，在PTC和FTC中NIS表达率分别为35%、44%。由于NIS在DTC中的表达及增生旺盛的DTC转移癌细胞对射线非常敏感，为DTC的131I治疗提供了理论依据。

131I治疗DTC包含两个层次：一是采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织，简称“清甲”；二是采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称“清灶”。

清甲的意义包括以下几点：

① 利于术后随访监测。131I可清除手术（如出于保护甲状旁腺、喉返神经等原因）残留或无法切除的正常甲状腺组织，这样有利于对DTC患者进行血清甲状腺球蛋白（Tg）监测，并提高131I全身扫描（WBS）诊断摄碘性DTC转移灶的敏感性。

② 清甲是清灶治疗的基础，有利于术后131I清灶治疗。残余的正常甲状腺组织对131I摄取要高于DTC病灶，清甲的完成有助于DTC转移灶更有效地摄碘。

③ 有利于DTC术后的再分期。清甲后的131I-WBS及SPECT／CT融合显像可发现部分摄131I的颈部淋巴结转移甚至远处转移灶，并因此改变了DTC的分期和风险分层，为后续131I清灶治疗及随访计划提供指导。

④ 辅助治疗潜在的DTC病灶。DTC常具有双侧、微小多灶性生长趋势、局部潜伏及发展期长、复发率高的特点。清甲治疗时可对术后可能残存的癌细胞有清除作用，这些情形包括：隐匿于术后残留甲状腺组织中的微小癌病灶、已侵袭到甲状腺以外的隐匿转移灶、或因病情不允许或手术无法切除的潜在DTC病灶等。




DTC术后分期的作用




要了解DTC术后是否需要131I治疗，首先要了解其术后分期的意义，主要包括：




① 个体化预测DTC患者的预后；

② 评价患者复发及死亡风险，制定相应的术后辅助性治疗方案，包括放射性碘（131I）治疗；

③ 决策患者随诊方案，尤其是高危风险患者随诊的频率和随诊强度（血清学 影像学检查内容）；

④ 有助于甲状腺癌多学科团队医生之间就同一患者情况的准确沟通；⑤评价并比较针对相似病理特征的患者群间不同治疗手段尤其是临床试验的疗效。通过上述目标达到对患者的个体化预后评估及个体化术后管理。




美国癌症联合会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）主要针对患者的TNM分期及年龄对DTC患者进行了分期。这一分期可以简洁地描述肿瘤的侵袭范围，并预测肿瘤相关的死亡风险，例如，对于TNM分期Ⅰ期的DTC患者，其20年的死亡率仅为1.8%，而Ⅳ期的患者死亡率可达90%。但AJCC/UICC分期并未将性别、治疗干预等影响DTC预后的因素考虑在内，这将影响一些患者的准确分期。为了能够达到更准确的DTC危险分层，也出现了许多分期体系如CAEORTC、AGES、AMES、MACIS等，这些分期系统各自纳入了回顾性研究中经过多因素分析判断出的与预后相关的危险因素如与预后关系最为密切的远处转移、患者的年龄、肿瘤的侵袭性范围等，并进行了相应的权重。但目前仍未有证实这些危险因素等级的明确证据。这些分期系统准确识别了70%～85%处于T1～3M0的低危患者，降低了这些患者的随诊强度，同时提高了T4或M1患者的随诊强度并制定了更为积极的治疗策略。




术后风险评估








研究显示，年龄、性别、初始治疗如手术方式、距治疗时间、131I治疗等因素均与DTC的复发及死亡相关。随着诊断及治疗手段的进步，人们越来越意识到，对于DTC这种多数患者长期生存率很高的低度恶性肿瘤，术后风险分层的意义应更侧重于预测复发而不是死亡风险。美国甲状腺学会（ATA）2009年出台的《修订的甲状腺结节与分化型甲状腺癌患者诊治指南》中首次提出了复发风险分层的概念。

在ATA的指南中，在复发风险分层部分曾提及与治疗后全身显像所示不相符的高Tg血症亦被纳入高危分层，但这一分层指征因其需参考131I治疗后显像才能作出判断，明显已无助于131I治疗前决策。针对这一问题，笔者等通过回顾性研究显示：经过全甲状腺切除术后的高刺激性Tg（>52.75 ug/L）及Tg/TSH水平可作为预测远处转移的指标，其灵敏度及特异性分别为78.9%和91.7%。这一结果尤其有助于判断那些CT等影像学阴性仅通过131I治疗后显像判断的弥漫性微小转移并及时改变其131I治疗方案（图1）。











此外，该分层方案的制定亦未纳入原发病灶的分子特征及其分化状态等因素。近期研究显示，BRAFV600E突变与淋巴结转移、分期、局部进展、肿瘤大小、多灶性等与复发相关的临床病理特征有关。基于最近的研究证据，在我国最新的《分化型甲状腺癌的131I治疗指南》中在中危分组中增加了我们加入了BRAF基因突变在DTC复发评估中的权重。最新出台的《131I治疗分化型甲状腺癌的诊治指南》中推荐采用下述的3级分层。




分化型甲状腺癌（DTC）的复发危险度分层




低危

符合以下全部条件者

-无局部或远处转移

-所有肉眼所见的肿瘤均被彻底清除

-肿瘤没有侵犯周围组织

-肿瘤不是侵袭型的组织学亚型，并且没有血管侵犯

-如果该患者清甲后全身131I显像，甲状腺床以外没有发现碘摄取




中危

符合以下任一条件者

-初次手术病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯

-有颈部淋巴结转移或清甲后进行全身131I显像发现有异常放射性摄取

-肿瘤为侵袭型的组织学类型，或有血管侵犯

-伴有BRAFV600E基因突变




高危

符合以下任一条件者

-肉眼下可见肿瘤侵犯周围组织或器官

-肿瘤未能完全切除，术中有残留

-伴有远处转移

-全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高




131I治疗前动态评估的意义




ATA指南提出DTC复发风险分层的1年后，Tuttle教授对有关该复发分层经过治疗干预及随访的结果进行了报告。结果显示，这一分层可以有效地预测DTC的复发风险及肿瘤持续状态，并提出该分层可被治疗干预有效地修正。这提示我们，目前的有关死亡风险及复发风险的分层均是基于已有的静止性的因素，包括病理及肿瘤的分子特征等，而忽略了各种治疗干预包括手术等以及患者自身免疫状态等的动态变化，因此，随着治疗干预及时间的动态评估将更为客观，并更有助于患者的个体化风险预测及后续治疗，及时避免过度治疗及治疗不足问题。




131I治疗的指征

应该说，在复发风险分层中的中高危人群均有131I治疗指征。而目前各类指南中131I治疗的指征亦基本与之相符，至少包括以下情形之一：远处转移，局部侵犯，淋巴结转移，以及各种综合因素评估提示其有复发的风险如侵袭性的病理特征等。而不需131I治疗直接进入甲状腺激素抑制治疗的指征，应满足以下所有条件：手术切除病灶完全；非侵袭病理类型；无甲状腺包膜侵犯；单发PTC直径＜1 cm或FTC直径＜2 cm不伴有颈部淋巴结转移者。




小 结




综上，131I治疗前综合评估不仅侧重于TNM及复发风险分层中的各种影响因素包括患者的年龄、性别、病理学特征、BRAF等分子特征、刺激性Tg等，也应考虑到手术等治疗干预的影响，其目的在于实时客观地评估患者的复发及死亡风险，及时制定个体化131I治疗策略，达到真正意义的个体化131I治疗。




作者：林岩松

来源：《临床肿瘤学论坛》2015年4月刊—主题报告