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软骨肉瘤

软骨肉瘤诊断难点和分级标准

软骨肉瘤是三大常见骨原发性恶性肿瘤(骨肉瘤、软骨肉瘤和多发性骨髓瘤)之一。在日常工作中，软骨肉瘤的诊断难点主要表现在其与良性内生软骨瘤的鉴别、对分级标准的掌握以及与其他肿瘤性或非肿瘤性软骨性疾病的鉴别诊断上。我们结合新近文献和自己长期从事骨病理诊断的体会，对软骨肉瘤的诊断难点和分级标准进行讨论。

　　一、软骨肉瘤与良性内生性软骨瘤的鉴别

　　国内外骨病理专家都认为无论是在穿刺活检、手术活检还是刮除标本中，单凭病理形态学无法准确区分良性内生软骨瘤和高分化软骨肉瘤，因为两者在形态学上有相当程度的重叠[1,2,3]。良恶性鉴别在很大程度上要依赖肿瘤部位、患者年龄、临床症状和影像学资料。组织学改变因部位而不同是软骨性肿瘤的显著特征之一。良性内生性软骨瘤大多位于手足部小管状骨，该部位的内生性软骨瘤细胞丰富和异型程度常常可以达到1级甚至2级的程度。与之相似的还有骨膜软骨瘤、滑膜软骨瘤和多发性软骨瘤病(Ollier病和Maffucci综合征)，因此这类软骨性肿瘤如果没有明确呈浸润性生长的病理或影像学依据(髓内浸润、皮质浸润或骨旁软组织浸润)，单凭软骨细胞丰富和胞核的轻－中度异型不足以诊断软骨肉瘤。相反，长骨、扁骨(包括盆骨、肩胛骨、肋骨和胸骨)、脊椎骨和颅面骨很少有良性内生性软骨瘤，这些部位的高分化软骨肉瘤与内生性软骨瘤在病理形态上难以区分。因此，发生在这些部位的软骨性肿瘤，如果：

　　1、患者年龄偏大(尤其是40岁后肿瘤仍在增大)；

　　2、在休息状态下疼痛；

　　3、肿瘤最大径：长骨>5 cm、扁骨>2～3 cm；

　　4、影像学骨皮质有改变(增厚、变薄、局部隆起以及骨皮质内层扇形凹陷大于正常皮质厚度的2/3)；

　　5、骨端受累；

　　6、MRI与X线平片/CT相比较肿瘤范围有明显差异，出现骨旁或瘤旁水肿影；

　　7、有骨膜反应或软组织肿块时。

　　即使软骨细胞缺乏异型性和富于细胞性也应高度疑为软骨肉瘤。

　　其实，软骨性肿瘤良恶性鉴别的主要依据并非细胞学改变，而是肿瘤的生长方式。内生性软骨瘤是一种有限度的膨胀性生长，而软骨肉瘤则是缓慢的浸润生长，其侵袭程度和转移的危险性随着软骨肉瘤的级别而升高。由于临床活检采样不足或采样误差，病理往往难以捕捉到髓内浸润或皮质浸润的组织学依据，这就是病理诊断的困难所在，以及病理诊断必须依赖临床和影像学的根本原因。作为病理医师，我们有义务和责任多与临床医师沟通，因为骨内软骨性肿瘤影像学有明显环形、弓状或爆米花样钙化的区域，不需要通过活检由病理医师来证实它是软骨；相反，在钙化不明显的髓内占位区域，或者骨皮质有明显改变的区域活检才有可能发现软骨肉瘤浸润性生长的组织学依据，甚至发现高度恶性的去分化软骨肉瘤的间变性肉瘤组织。

　　二、软骨肉瘤的分级

　　放疗和化疗对软骨肉瘤的作用十分有限，软骨肉瘤的预后主要取决于以下2项：

　　1、肿瘤的部位、大小和切缘(也就是肿瘤能被完全切除的程度)；

　　2、软骨肉瘤的组织学分级(反映了软骨肉瘤的侵袭性和发生转移的危险性)。目前国内外最常用的软骨肉瘤分级是以2013年WHO骨和软组织肿瘤分类标准[4]和MD Anderson[2]为代表的三级分级法，按照以下各项分别按程度估量后综合评定，将软骨肉瘤分成1、2、3级：

　　（1）软骨细胞丰富程度；

　　（2）软骨细胞异型程度；

　　（3）双核细胞和核分裂象有无和多少；

　　（4）软骨基质黏液变性的有无和程度。在实际使用三级分级时，会发现存在以下问题：

　　①对每个具体病例而言，上述各项标准改变的程度常不一致，因此在区分良性和软骨肉瘤1级、软骨肉瘤1级和2级、软骨肉瘤2级和3级时常缺乏客观性和可重复性，难免带有主观性。将教科书上标准的软骨肉瘤1、2、3级图片与实际遇到的病例对照有时会感到无所适从。

　　②根据MD Anderson 2016年第2版Dorfman and Czerniak′s bone tumors统计的软骨肉瘤分级与预后的关系，1级、2级、3级软骨肉瘤的转移率分别为0、10%和66%，5年生存率分别为90%、81%和29%[2]，1级和2级之间无论是转移率还是5年生存率差异都较小，而2级和3级的差异则很大，但90%以上的软骨肉瘤都是1级或2级，3级的发生率不足10%，也比较容易诊断。因此，主要的模糊区是在良性内生性软骨瘤、软骨肉瘤1级和2级之间。

　　③由于肿瘤的异质性，在同一肿瘤内常同时存在内生性软骨瘤和软骨肉瘤1级区域，或同时存在软骨肉瘤1级和2级的区域。为解决此类问题，以往病理医师常使用高分化软骨肉瘤或软骨肉瘤1～2级的模糊诊断，但由于2013年WHO骨和软组织肿瘤分类标准[4]已将软骨肉瘤1级归入中间型肿瘤，继续使用此类模糊诊断会造成该肿瘤究竟属于中间型还是恶性的概念混淆问题。为此Eduardo等[1]骨病理专家提出了软骨肉瘤的二级分级法，并通过随访对二级分级与软骨肉瘤预后的相关性得出了肯定的结论。在2015年出版的骨病理专著Tumors and tumor－like lesions of bone[1]中，对软骨肉瘤二级分级法的标准有详细论述。他们认为低级别软骨肉瘤是指成熟软骨细胞肿瘤性增生，软骨陷窝发育良好，轻度富于细胞，偶见双核细胞，无核分裂象，可有局灶退行性软骨基质黏液变，但无肿瘤性黏液变性，软骨细胞核呈固缩状，无明显异型性，大小相当于成熟淋巴细胞；但部分区域软骨细胞可丰富，核稍大，染色质呈开放状态，可见核仁，但无明显核异型性(图1)。而高级别软骨肉瘤是指软骨细胞核明显增大、异型，并富于细胞，出现单核或多核瘤巨细胞或小叶周边区的瘤细胞梭形变，出现核分裂象(即WHO中的软骨肉瘤3级；图2)。或者软骨细胞虽然并不明显丰富和异型，但出现大片肿瘤性黏液变性，软骨陷窝大部分消失(图3，图4)。Eduardo等[1]学者并没有简单将三级分级中的1级和2级合并成低级别，而是将2级分成2a级和2b级。将软骨细胞丰富、核轻度异型性但仍保留软骨陷窝，无核分裂象、无肿瘤性黏液变性的软骨肉瘤2级列为2a级，并归入低级别软骨肉瘤(图1中细胞丰富区域)。

将软骨细胞丰富、核轻度异型并有核分裂象者，或者无核分裂象但有肿瘤性黏液变性、软骨陷窝部分或完全消失的软骨肉瘤2级列为2b级，并归入高级别软骨肉瘤(图3D，图3E，图3F，图4)。由于低级别软骨肉瘤包括了良性内生性软骨瘤、软骨肉瘤1级和2a级，高级别软骨肉瘤包括了软骨肉瘤2b级和3级，因此二级分级也解决了软骨肉瘤中同时含有多种级别软骨肿瘤的难题。

图1软骨肉瘤1级＋2a级(低级别软骨肉瘤)HE中倍放大；

　　图2软骨肉瘤3级(高级别软骨肉瘤)，软骨细胞有明显异型性和核分裂象，小叶周边软骨细胞略成梭形HE中倍放大；

　　图3肿瘤性黏液变性，MRI示穿刺活检前的股骨下段骨膜软骨肉瘤(图A)；穿刺活检后MRI显示肿瘤沿着活检通道(图B；箭头)迅速播散至髓腔(图C；箭头)；图D示切除标本为2b级骨膜软骨肉瘤(高级别软骨肉瘤)伴肿瘤性黏液变性HE中倍放大；图E示2b级软骨肉瘤由活检通道进入髓腔，在髓内浸润，软骨细胞并无明显异型性和富于细胞性，但软骨基质呈肿瘤性黏液变性，软骨陷窝消失HE中倍放大；图F示血管内瘤栓，缺乏异型性和富于细胞性，恶性度常被病理医师低估HE中倍放大；

　　图4股骨软骨肉瘤术后2年多发性肺转移，转移灶为2b级(高级别)软骨肉瘤，有明显肿瘤性黏液变性，但无软骨细胞异型性和富于细胞性HE中倍放大；

　　图5低级别软骨肉瘤，软骨基质局灶性退行性黏液变性，软骨陷窝保留HE中倍放大；

　　图6去分化软骨肉瘤，去分化成分和低级别软骨肉瘤分界清楚，图A示去分化成分类似于骨巨细胞瘤HE中倍放大；图B示去分化成分类似于纤维瘤病HE中倍放大。

　　由于在低级别软骨肉瘤中实际包含了良性内生性软骨瘤/不典型性软骨瘤/中间型软骨性肿瘤/软骨肉瘤1级/软骨肉瘤2a级等一系列单凭形态学难以准确区分的软骨性肿瘤，为此，我们对二级分类做了一些补充说明。Eduardo等[1]承认在长骨、扁骨和中轴骨存在少量良性内生性软骨瘤，但由于形态上难以和软骨肉瘤1级区分，生物学行为类似(都可以局部浸润、术后复发但不转移)，临床处理原则相似(都可根据临床和影像学改变选择刮除或瘤段切除术)。因此对于活检或刮除标本，病理难以明确区分的情况下，将它们都归入低级别软骨肉瘤，其性质实际上都属于低度恶性潜能的肿瘤。因为在长骨、扁骨或中轴骨，即使良性内生性软骨瘤，切除不尽术后也可能复发，并升级为软骨肉瘤，只是其复发率相对较低。但高级别软骨肉瘤则不同，它们不仅术后复发率高，而且有转移的危险，临床应做彻底的瘤段切除，对无法完全切除的病例可酌情放疗或化疗。

　　在软骨肉瘤的二级分级中另一个要点是肿瘤性黏液变性和局灶退行性黏液变性的区分[1]。因为前者被认为是高级别软骨肉瘤才出现的形态学改变，而后者则常见于低级别软骨肉瘤。所谓肿瘤性黏液变性是指大体呈半液态的黏液鼻涕状；镜下软骨基质广泛黏液变性，软骨陷窝大部分消失，软骨细胞呈幼稚的星形间叶细胞样，但无明显异型性，也不一定富于细胞(图3D，图3E，图3F，图4)。我们也发现这类软骨肉瘤的恶性程度常被病理低估，诊断为软骨肉瘤1级或2级，但实际上它非常容易种植、浸润、出现血管内瘤栓或转移至肺和淋巴结。肿瘤性黏液变性的软骨肉瘤有点类似于消化道的黏液腺癌，在大量的黏液湖中漂浮着少量上皮细胞，看似细胞并不丰富，异型性不大，实际上恶性度较高。所谓退行性黏液变是指因缺血、缺氧等原因软骨基质局灶性黏液变性，软骨陷窝仍保留，大体仍为透明软骨样而非黏液样，这种黏液变在良性内生性软骨瘤和低级别软骨肉瘤均可出现(图5)。

　　三、软骨肉瘤的病理鉴别诊断

　　1.黏液软骨肉瘤：

　　这实际上是一种软组织肿瘤，仅5%位于骨内，有EWSR1或NR4A3基因重排，缺乏软骨肉瘤的1DH1或1DH2基因突变，它与有广泛肿瘤性黏液变的软骨肉瘤是2种不同的肿瘤[5]。S－100蛋白阳性率很低，但突触素和嗜铬粒素A标志物常阳性，形态也与软骨肉瘤不同，在黏液背景中，肿瘤细胞常呈条索状或假腺样结构，并可出现以成片小圆细胞为主的富于细胞性黏液软骨肉瘤等形态学变异。

　　2.软骨母细胞型骨肉瘤：

　　软骨肉瘤的高发年龄是45岁以后，很少发生于青少年，因此如果是青少年患者，影像学呈明显恶性改变，活检镜下为高级别软骨肉瘤，应高度警惕软骨母细胞型骨肉瘤可能，建议临床在肿瘤的非钙化区重新活检以免采样错误导致误诊，并仔细观察高级别软骨肉瘤的周围是否有梭形细胞肉瘤区域以及肉瘤细胞直接形成的蕾丝样骨样组织。

　　3.去分化软骨肉瘤：

　　是一种高度恶性肿瘤，由低级别软骨肉瘤和去分化高级别梭形细胞肉瘤2种成分构成。在肿瘤内这2种不同成分分界非常清楚，呈突然转变。偶尔去分化成分也可以是类似侵袭性纤维瘤病的低级别梭形细胞肿瘤或类似于巨细胞瘤的富于巨细胞性肿瘤，这类去分化软骨肉瘤的恶性程度相对较低(图6)。

　　4.非肿瘤性软骨增生性病变：

　　绝经后妇女由于骨质疏松和局部血供不足，在创伤性骨折中常引起局部骨质吸收和大量对缺氧有耐受性的软骨性骨痂形成，这种反应性软骨常富于细胞并有轻度异型性，容易被误诊为软骨肉瘤。类似的情况不仅发生于长骨，也可发生于耻骨，临床称之为耻骨溶解症(pubic osteolysis)。耻骨是腹直肌和大腿内收肌群的附着点，绝经后妇女因运动造成的轻微损伤，可导致耻骨骨折、耻骨联合脱位、局部骨质吸收破坏和反应性软骨性骨痂形成，并有明显疼痛。由于老年女性骨盆是软骨肉瘤的好发部位，因此耻骨溶解症很容易被临床、放射和病理科医师误诊为软骨肉瘤，应引起注意[6]。

　　5．焦磷酸盐沉积症：

　　又称假性痛风(pseudogout)，是一种发生于关节面软骨的代谢性骨病，可导致关节面软骨和软骨下骨组织破坏和类似软骨肉瘤的钙盐沉积，但在高倍镜下，钙化区为焦磷酸盐的菱形结晶体，在偏光镜下观察该结晶体尤为清晰，并可与软骨肉瘤的软骨基质钙化相鉴别[7]。