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复发性多发性骨髓瘤治疗共识

王亚非教授：国际骨髓瘤工作组复发性MM治疗共识解读                 改编自医脉通

导读

2016年6月30日，来自天津肿瘤医院的王亚非教授做客血液直通车空中课堂，为大家解读了2016年5月发表于《Leukemia》杂志上的《国际骨髓瘤工作组对复发/难治性MM治疗共识》。小编将精彩内容进行了整理，以飨读者。

 

一、简介

 

多发性骨髓瘤(MM)是不可治愈的恶性浆细胞疾病，以反复复发为特征。临床上，常见的患者多属于复发性MM。因此，应高度重视这类患者的临床诊断和治疗。

 

二、定义及诊断标准

 

进展性MM定义为一些客观反应肿瘤负荷的指标提高25%，包括血尿中M蛋白以及骨髓中浆细胞水平等。为了避免某些患者基础学过于低下，因此为了更加准确地诊断病进展。还对绝对值提出了一些要求。具体参考有关文献。

 

复发性MM是指初始缓解后的再次发病，可根据反应肿瘤负荷的实验指标进行诊断：血清或尿M蛋白增加≥25%或相关血清游离轻链（FLC）水平与非相关FLC水平之间的差值≥25%，或出现新浆细胞瘤或高血钙。对于非分泌型MM患者而言，复发被定义为骨髓浆细胞增多。

 

原发难治性MM是指患者在任何的治疗过程中从未达到微小缓解。

 

复发和难治性MM是指患者前期治疗缓解后再次复发，再治疗过程中不能再次获得疗效；复发后再治疗有效但疗效在60天内消失。

 

另外，文献强调了靶克隆重建的问题。临床工作中，尤其是干细胞移植后的患者在免疫重建时，可能会出现免疫固定电泳微弱的异常克隆的条带，但定量分析时水平并不高，并且也未出现提示进展的其他证据。因此，在这种情况下，应严密观察，不能急于诊断为复发。

 

三、如何评估 

除了大脏器功能检查以外，还应进行一些MM的特异性检查如M蛋白的定性、定量；骨穿，若M蛋白明确了患者复发，则骨穿可能没有必要进行，但如果想进一步了解患者的细胞遗传学和分子遗传学，则骨穿有必要进行。个人观点：骨髓瘤是一种长期慢性的疾病进展过程，期间会发生很多生物学事件，并且会影响患者的治疗和预后。骨穿可协助临床医生收集患者的一些分子生物学改变。另外，影像学也非常有必要，具体可根据患者的个体情况进行。

总之，骨髓瘤肿瘤负荷的评估要结合多方面的诊断手段，不能仅仅局限于血尿M蛋白水平，还应根据影像学进行判断。

 

四、影响治疗选择的因素

临床上，选择该类患者的治疗方案时，需考虑：

 

1、疾病特点：高危或标危遗传学；异常或正常器官功能；存在或缺乏髓外疾病

2、先前或正在接受的治疗方案：对先前治疗的短期或长期响应；对当前治疗的进展；先前治疗相关毒性

3、患者自身特点：体能状态；合并症；治疗意愿；治疗总目标

 

五、预后分层

 

对于初治患者而言，R-ISS仍然是比较好的预后分层评估系统；而对于复发患者而言，目前还未形成类似R-ISS的预后分层体系。因此，后续应探讨这样一种简单可行的复发MM预后分层体系，从而指导医生对患者进行分层治疗。

 

另外，患者在复发前接受的治疗对复发后治疗方案的选择也具有重大的影响作用。选择复发后治疗方案时，一定要参照患者之前接受的治疗方案。同时，前期方案所带来的毒副反应，如周围神经病变。若患者前期治疗期间已经出现了神经学病变，那么复发后治疗应谨慎选择、甚至避免应用神经毒性药物如硼替佐米等；若患者前期治疗时出现了血栓事件，那么复发后治疗时应谨慎应用沙利度胺 地塞米松等方案。

 

六、一般治疗原则

 

文献中提到，并不是所有患者一旦诊断为复发便给予治疗。比如，对于单纯生化复发且无临床症状的患者以及M蛋白增加速度较慢的患者而言，可选择观察等待治疗；而对于症状性复发、髓外复发、浆细胞白血病以及无症状但M蛋白增加速度过快的患者而言，应给予治疗。总之，临床工作中值得注意的是，一定时间内快速的生化复发也需要立即给予干预。

 

1、一般原则

 

复发后选择治疗药物时，尽量选择复发前治疗未使用过的药物，避免交叉耐药。对于之前未接受ASCT的患者，若是合格候选者，则可考虑给予ASCT。对于存在侵袭性疾病特征的患者而言，一般推荐强治疗。对于存在惰性疾病特征的患者而言，治疗强度可不必过于强化。这些原则同样适用于初治患者以及其它血液肿瘤患者。另外，2011年Clin Cancer Res发表的综述中也强调了同样的治疗原则。

 

2、常用药物

 

文献中大篇幅地讲解了治疗复发MM的各类药物及其各种联合方案。2014年ASH年会对骨髓瘤复发治疗的药物及其联合进行了很好的总结。复发性MM或初治MM常用的药物有烷化剂、糖皮质激素、蒽环类药物、免疫调节制剂、蛋白酶体抑制剂。在本文献中，将新批准的Deacetylase抑制剂如帕比司他也包括在内。因此，目前存在6种不同类型的治疗药物，同时也带了多种联合化疗方案。

 

3、专家推荐

 

第一次复发

 

1、临床试验；

2、若原方案疗效好，持续长，可继续原方案的再治疗；

3、ASCT：前期治疗未行ASCT且适宜移植的患者以及先前经ASCT后复发但疗效持续时间长的患者；

4、前期治疗方案效果差或毒性大，可考虑更换治疗方案；

5、含lenalidomide, bortezomib的方案间的优劣尚不清楚；

6、预后差的推荐含3-4个药的方案，惰性复发的选1-2个药的方案；

7、预后差的持续治疗直至疾病再进展，惰性者可以中断治疗；

8、对bortezomib或lenalidomide复发的推荐carfilzomib和 pomalidomide ；

9、预后非常差的患者可以考虑allo-SCT，最好参加临床试验

 

第二次或更多次复发

 

1、临床试验

2、换用至少含一种未用过的药物的方案 

3、预后差的推荐含3-4个药的方案，惰性复发的选1-2个药的方案

4、推荐持续治疗直至进展或不能耐受？ 

 

对lenalidomide和bortezomib复发的患者

 

对bortezomib或lenalidomide复发的推荐carfilzomib和 pomalidomide 

Carfilzomib lenalidomide 低剂量dexamethasone。

Pomalidomide 低剂量dexamethasone。

Panobinostat bortezomib dexamethasone

 

复发与ASCT

 

1、二次ASCT：第一次ASCT后TTP>18个月；

2、ASCT：未移植者

 

复发与allo-SCT

 

Allo-SCT：高风险、临床试验

 

七、总结与展望

 

近年来，随着MM治疗药物不断发展以及多种药物的审批，MM患者预后也明显改善，但同时新问题也不断涌现，如复发/难治性MM的总体治疗目标、整体流程以及最佳诱导方案的明确。因此，在将来，我们应着力于探讨简单适用的预后判断体系，以及对MM发病机制的深入理解。另外，复发患者的治疗思路可作为下一次复发的初治理念，从而可对具体临床治疗提供参考。