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多发性骨髓瘤治疗与治疗反应评估（综述）

多发性骨髓瘤（MM）仍是不可治愈的疾病，随着免疫调节剂（IMIDs）和蛋白酶体抑制剂（PI）的应用，其 5 年生存从 28.8% 增至 34.7%，可移植患者有 30% 达 10 年生存。新型药物的加入（如单克隆抗体）进一步提高了治疗反应率和反应质量，这对评估反应方法和分层治疗方案提出了更高的要求，荷兰 Wester 教授在 Haematologica 杂志上就此进行了论述。

 

预后因素

国际分析系统（ISS）已重新修订（R-ISS），方便患者分层，R-ISS 除了包括既往 ISS 内容，还结合了染色体异常（CA）和乳酸脱氢酶（LDH）。CA t(4;14)，t(14;16)，17p-以及 1p-、1q 与不良结果相关。对于具有不良 CA 的患者以及可能长生存的患者在治疗上要不同对待，因此需要敏感可靠的方法评估治疗反应，鉴定哪些患者需要进一步治疗。

 

国际骨髓瘤工作组（IMWG）在 2006 年定义了 MM 的反应标准，2011 年加入了严格完全缓解（sCR）和非常好的部分缓解（VGPR）。但是现有完全缓解（CR）的定义不能预测不同的生存结果，而采用微小残留病变（MRD）评估治疗反应则可能更好的预测总生存（OS）。

 

采用多参数流式细胞术（FCM）或第二代测序技术（NGS）能检测到 10？5的肿瘤负荷，如果患者的 MRD 低于 10？5则疾病进展时间（TTP）好于 MRD 介于 10？5～10？3之间或超过 10？3 的患者，TTP 分别为 80 个月、48 个月和 27 个月。MRD 与细胞遗传学联合较标准 CR 能更好的预测结果。

 

PET-CT 评估

MM 患者的骨髓浸润是点片状的，这可能导致即便存在髓外疾病（EMD）也会因取材不当而使 MRD 阴性，所以图像技术评估 EMD 正在增多。MRI 是最敏感的检测椎骨侵犯的影像学技术，但 MRI 可能发现不了 EMD，PET-CT 则既能检测 EMD，也能检测骨侵犯，干细胞移植后如果 FDG 摄取值持续异常则预后差。PET-CT 分辨率较低可能会遗漏小的损害，不过用于检测 MRD 值得进一步评估。

 

新药及新策略

过去 20 年里治疗模式发生了巨大变化，IMIDs，例如雷那度胺和沙利度胺，大大提高了新诊断 MM（NDMM）OS 和 PFS。泊马度胺是新一代 IMID，直接抗增殖、抗凋亡和抗血管生成，并调节骨吸收、免疫系统和骨髓微环境。

 

Ⅲ期研究评估低剂量地塞米松？泊马度胺治疗复发难治 MM（RRMM）的安全性和有效性，随访 14.2 个月，泊马度胺组与对照组中位 PFS 分别为 4.2 和 2.7 个月，总反应率（ORRs）33% 和 18%，中位治疗反应时间 8.3 和 10.7 个月，OS 16.5 和 13.6 个月。

 

另一种新药是蛋白酶体抑制剂（PI），硼替佐米能改善老年和移植患者的 CR 率、PFS 和 OS， HOVON65/GMMG-HD4 试验中硼替佐米使 CR 率由 25% 增至 36%，PFS 由 28 个月增至 35 个月。近年新的 PIs 不断涌现，包括卡非佐米、奥罗佐米、马力佐米和艾扎佐米。

 

卡非佐米是环氧酮蛋白酶体抑制剂，选择性不可逆地与组成性蛋白酶体和免疫蛋白酶体结合。ASPIRE 试验评估雷那度胺/地塞米松（RD）？卡非佐米治疗复发 MM 的有效性和安全性，卡非佐米组的 PFS 明显优于对照组；ENDEAVOR 试验比较卡非佐米与硼替佐米治疗 RRMM，PFS 分别为 18.7 和 9.4 个月。

 

艾扎佐米是可逆 PI，临床前研究显示对硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞有治疗作用，艾扎佐米与 RD 联合治疗预后差 CA 的 MM 也获得了良好的治疗反应。

 

单克隆抗体达雷木单抗和埃罗妥珠单抗将 MM 的治疗模式推到了新高度。埃罗妥珠单抗靶向正常和 MM 细胞表面高度表达的糖蛋白 SLAMF7，Ⅲ期研究中 RRMM 患者接受 RD？埃罗妥珠单抗治疗，埃罗妥珠单抗组和对照组中位 PFS 分别为 19.4 和 14.9 个月。

 

达雷木单抗是抗 CD38 的单克隆抗体，通过多种机制诱导细胞杀伤：补体介导的细胞毒、抗体介导的细胞毒和抗体介导的细胞吞噬作用，Ⅰ/Ⅱ期研究中既往接受过多种治疗的 RRMM 患者 ORR 达 42%，现有多个Ⅲ期试验正在研究该药。

 

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（帕比司他、伏立诺他、锐可司他）能抑制细胞生长、诱导凋亡，PANORAMA-1 研究中采用硼替佐米 地塞米松 帕比司他治疗，PFS 明显延长。

 

总结

新药能诱导更深的治疗反应，这意味着需要更敏感的评估方法，如采用 FCM 或 NGS 明确 MRD，所以今后的新药临床试验均应当纳入细胞遗传学、MRD 和合适的影像学。