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肺动脉高压

近20年来随着对其发病机制研究的不断深入，PH的定义和分类也随之更新。儿童PH在病因及病理生理机制等方面与成人有很多相似之处，但儿童有其自身特点，在借鉴或应用成人PH诊治经验时应持审慎的态度。近年来儿童PH发病机制的研究显示PH的形成受环境和遗传因素的共同作用，多种血管活性分子（内皮素、血管紧张素Ⅱ、前列环素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氢以及二氧化硫等）及离子通道、信号通路均参与其中。儿童PH在诊断和治疗方面也取得了大量成果，患儿的总体预后得到了明显改善。为了让国内儿科医生更好地了解儿童PH领域的最新进展，进一步规范我国儿童PH的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会心血管学组和《中华儿科杂志》编辑委员会组织国内相关专家编写了该共识。

一、儿童PH及肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的定义

PH是一个血流动力学概念，指各种原因所导致的肺循环血压异常增高。儿童PH的血流动力学定义与成人类似，但在出生后早期有其特殊性。胎儿时期肺动脉压力和肺血管阻力均维持在较高水平，出生后新生儿肺动脉压力有一个生理性下降的过程，足月儿通常在生后2个月左右下降至正常成人水平。如果足月儿在出生3个月后，在海平面状态下、静息时右心导管检查测定的平均肺动脉压 (mean pulmonary artery pressure, mPAP) ≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），则可以定义为PH。这个标准为国内外所有成人及儿童PH临床试验和注册登记研究所采用。

PAH是指肺小动脉病变所导致的肺动脉压力和阻力异常增高，而肺静脉压力正常，在血流动力学分类中属于毛细血管前性PH。目前对于儿童PAH的血流动力学定义尚存在一定的争议，根据国内外大多数专家的意见，建议采用如下标准：在海平面状态下、静息时，右心导管检查mPAP ≥25 mmHg；肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg；肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞3 WU？m2。

特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是PAH的一种，指没有已知的PAH相关基因突变、明确危险因素接触史及其他相关因素的一类特定疾病。世界卫生组织(WHO)于2003年举行的第3次世界肺高血压论坛（world symposium of pulmonary hypertension, WSPH）上已经废止了“原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension，PPH）”术语。

二、儿童PH的分类

WHO先后召开5次论坛对PH进行分类和更新，国内外成人PH均采用此分类标准。尽管儿童PH和成人PH在很多方面存在相似之处，但儿童时期肺和肺部血管仍处于发育阶段，合并遗传综合征较多见，在病因学、病程以及治疗反应等方面与成人存在着一定的区别。WHO的PH分类标准是否完全适用于儿童患者，国内外也存在一定的争议。近年来有儿科专家提出了适用于儿童PH的10类分类法，但尚未得到广泛应用，目前国际上所有的儿童PH临床试验和注册登记研究均采用了WHO的分类标准。2013年法国尼斯第5次WSPH上对PH的分类进行了更新（表1）。为了使新的分类能够普遍适用于成人和儿童，在新的分类中特别增加了某些与儿童PH相关的病种，尤其是与肺发育性疾病相关的PH受到了高度关注；新生儿持续肺高血压（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）是新生儿期特有的一种PH，与其他类型的PAH差异很大，此次会议将其单独列为1″类；另外，此次会议对先天性心脏病相关性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, APAH-CHD）的临床分类也进行了更新（表2）。

三、儿童PH的病因

随着近年来儿童PH的注册研究受到广泛关注，儿童PH的流行病学特征及临床特点也更为清晰。WHO临床分类中的所有类型的PH均可发生于儿童期，但在病因构成比例上与成人存在明显的差异，据“全球儿童肺动脉高压预后与策略研究”（TOPP研究）统计，除外第2大类PH（左心疾病所致的PH），儿童最常见的PH为第1大类PH（约占88%），其次为第3大类PH（约占12%），第4大类和第5大类PH在儿童患者中非常少见。在第1大类PH中，57%为特发性或遗传性PAH（idiopathic or heritable pulmonary arterial hypertension, IPAH或HPAH）；43%为相关因素所致PAH，其中85%为APAH-CHD，而结缔组织病、人类免疫缺陷病毒感染、药物和毒物相关的PAH在儿童期较少见。在第3大类PH中，最常见的病因为支气管肺发育不良，约占26%。此外，儿童PH患者合并遗传综合征者较多，13%的患儿有染色体异常，其中最常见的为21三体综合征。

四、儿童PH的诊断

（一）症状与体征

（二）辅助检查

（三）心肺功能评价

（四）儿童PH病情严重程度及预后的评估

（五）儿童PH的诊断策略及流程

五、APAH-CHD的诊断与评价

先天性心脏病是引起儿童PAH最常见的原因之一，PAH的性质和程度是决定先天性心脏病手术指征和效果的重要因素。APAH-CHD按PAH的性质可分为动力性和梗阻性，前者经外科手术或介入治疗后，肺动脉压力可下降至或接近于正常水平，为外科手术或介入治疗的适应证；而后者由于肺小动脉已发生不可逆性病变，如果进行外科手术或介入治疗，术后会出现进行性的右心衰竭甚至死亡，为外科手术或介入治疗的禁忌证。儿童APAH-CHD最常见于分流量较大的左向右分流型先天性心脏病，如果不及时手术治疗，肺血管病变可以由可逆性向不可逆性演变，在临床上表现为由动力性向梗阻性发展。通常对于已经出现典型艾森曼格综合征表现的梗阻性PAH患者，在判断PAH性质时并不困难；但对于发绀不太明显的重度APAH-CHD患者，其性质的评价有时较困难，尚缺乏一种普遍认可的方法及统一的评价标准。

六、儿童PH的治疗

PH是一组多病因的疾病，应根据PH的临床分类选择相应的治疗方案。对于APAH-CHD，早期外科手术可避免发生不可逆性的肺血管病变；对于左心疾病相关PH，应以治疗原发病为主要目标；而对于存在严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患儿，采用扁桃体、腺样体切除术治疗，部分患儿的肺循环血流动力学指标可以完全恢复正常。另外有些PH的形成可能与多种因素有关，则需要根据患儿的病情，制定个体化的治疗方案。

随着对PAH发病机制研究的深入，PAH的药物治疗获得了长足的进展。目前已经明确前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径3条经典信号传导通路在PAH的发生、发展过程中起重要作用，针对上述3条经典途径相继开发出了多种靶向治疗药物，这些药物的有效性和安全性在成人PAH患者中得到了大量临床试验的验证。近年来以目标为导向的靶向治疗在儿童PAH患者中的应用也日益增多，但多为小样本的临床病例报道，缺乏随机、对照的多中心临床研究。大多数治疗PAH的药物没有专门的儿童剂型，也没有统一推荐的儿童剂量，对于这些药物在儿童患者中的长期有效性和安全性也缺乏足够的了解。尽管如此，这些特异性肺血管扩张剂为儿童PAH患者带来了希望。

由于儿童PAH治疗的循证医学依据有限，主要是借鉴成人PAH的治疗经验，至今尚缺乏儿童PAH 治疗的指南及专家共识。根据PAH的最新治疗进展，结合国内外儿童PAH的诊治经验，本共识提出了儿童PAH治疗的初步建议。该原则主要适用于WHO肺高血压分类中的第1大类即PAH，肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤相关的PAH除外。

PAH患儿对于药物的反应性很难预测，有些患者在用药后病情明显改善，而另外一些患者对药物没有反应性，并且病情急剧恶化，因此需要密切观察药物的疗效，及时调整治疗方案。同时应加强随访工作并进行系统性再评估，有时根据需要可重复进行心导管检查和APVT，这对于长期应用CCBs的患者尤为重要。