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妊娠期肝内胆汁淤积诊治

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠晚期出现以皮肤瘙痒和血胆汁酸增高为主的病变，可引起孕妇凝血功能异常，及不能预测的胎儿突然死亡。有明显的地域和种族差异，国内上海市、四川省发病率较高。今天由贺晶教授带领大家对其诊疗指南2015年第二版进行解读。　　

一、高危因素

1. 年龄>35岁。

2. 有慢性肝胆疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎、非酒精性胰腺炎。

　　

3. 家族中有ICP者。

　　

4. 前次妊娠为ICP，再次妊娠ICP复发率大约40-70%。

　　

二、临床表现

1. 瘙痒为主要首发症状；初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者引起失眠；70%以上发生在妊娠晚期，平均发病在孕30周，少数在孕中期出现瘙痒；瘙痒大多在分娩后24-48小时缓解，少数>1周；不存在原发皮损，因抓挠皮肤出现条状抓痕；皮肤活检无异常表现。

2. 黄疸，瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸，多数为轻度；分娩后1-2周内消退。

3. 少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。

　　

4. 极少数孕妇体重下降。

　　

5. 极少数维生素K相关凝血因子缺乏，可能增加产后出血。

　　

三、实验室检查

1. 胆汁酸系列是ICP最主要的实验室证据

1）胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称，甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合，妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主，各地标准不一。

2）综述今年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是：胆汁酸用于评估ICP严重程度；RCOG指南认为肝功能和/或胆汁酸升高就足以支持ICP；甘胆酸测定稳定性差。

2. 肝酶系列

　　

1）丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶：正常或轻度升高，波动在正常值2-10倍；变化与血清胆汁酸、胆红素变化不平行；分娩后10天转为正常，不遗留肝脏损害。

　　

2）α-谷胱甘肽转移酶：是评估肝细胞损伤快速而特异的指标；在ICP诊断中敏感性及特异性可能优于胆汁酸和肝酶。

　　

3）α-羟丁酸脱氢酶：研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高；能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持研究。

　　

3. 胆红素系列

　　

血清胆红素正常或轻度升高，平均30-40μmol/L，以直接胆红素为主。

　　

4. 其他

　　

1）肝炎标志物：单纯ICP者，病毒学系列检查阴性。

　　

2）肝脏B超：无意义，强调不建议常规检查。

　　

3）肝脏活检：为有创操作，且对ICP临床意义不大。

　　

4）ICP胎盘光镜及电镜检查：胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积；合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜减少，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多，有的绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛互相粘连，使绒毛间腔更加狭窄；胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。

　　

四、妊娠期筛查

　　

ICP在部分地区发病率较高，且临床无特征性表现，一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果，所以在高发地区有筛查必要。

　　

筛查内容：产前检查常规询问有无瘙痒，有症状者即测定并跟踪血胆酸变化；发现黄疸、肝酶和胆红素升高者，即测定总胆汁酸；ICP高危因素者于28-30周测定血胆酸，测定结果正常者3-4周后重复。

　　

非高发地区：一般孕妇32-34周常规测定血胆酸，注重产检时相关症状的问诊。

　　

问诊流程：

　

五、临床诊断

　　

皮肤瘙痒为主要症状，程度轻重不等，无皮疹。

　　

诊断要点：总胆汁酸是诊断可靠指标，≥10μmol/L可诊断为ICP；胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常。

　　

瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

　　

六、疾病严重程度判断

　　

一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病程度最为相关，有报道总胆汁酸每升高1μmol/L，围产儿不良结局发生率增加1-2%。

　　

而发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平，均不能作为独立因素预测围产儿结局。

　　

七、治疗

1. 目标：缓解瘙痒症状，降低血胆酸水平，改善肝功能，延长孕周，改善妊娠结局。

2. 孕妇生化指标监测：总胆汁酸和丙氨酸转氨酶，至少每周复查一次直至分娩，对程度特别严重的缩短检测间隔。

　　

3. 胎儿宫内状况监测：

　

1） 胎动：评估胎儿宫内状态最简便、客观、及时的方法。

　　

2）NST：在ICP的研究结果不一致。推荐孕32周后，每周一次，重度者每周2次；注意NST具有局限性；产程初期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值。

　　

3） 脐动脉血流分析：对预测围产儿预后可能有意义。

　　

4） B超生物物理评分：临床难于做出确切判断时选用，为瞬间指标，敏感性、特异性有限。

　　

4. 处理：

　　

1） 一般处理：低脂饮食；适当休息，增加胎盘血流量，计数胎心、胎动；重视其他不良产科因素治疗，如子痫前期、妊娠期糖尿病。

　　

2） 熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid ,UDCA）

　　

现有RCT及RCOG2011年指南均支持为一线药物。

　　

剂量：建议15mg/kg/d，分三次口服，如常规剂量疗效不佳，无副反应时，加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性：羊水和气血蓄积量很低；对胚胎和畜生幼仔无直接损害；妊娠早期仅个别报道，中晚期安全性良好。

　　

3） S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine, SAMe）

　　

疗效评价：没有良好循证证据证明其确切疗效（Ⅰ/A），Meta分析显示该药可以降低剖宫产率，延长孕周，建议作为ICP临床二线用药或联合治疗（Ⅳ/C）。

　　

剂量：静脉滴注，每日1g，疗程12-14天；口服500mg，BID；重症推荐使用静脉滴注，剂量加倍。

　　

胎儿安全性：未发现SAMe对围产儿毒副作用。

　　

4） 降胆酸联合治疗

　　

相关研究报道样本量小或组合复杂，目前尚无经典联合治疗方案。在重症、进展性、难治性ICP，可选用UDCA 250mgTID SAMe 500mgBID静脉滴注。

　　

5） 辅助治疗

　　

护肝：用于肝酶升高而其他指标无异常者，需在降胆酸的基础上使用，不宜同时应用多种护肝药物。

　　

血浆置换：不列入常规。

　　

维生素K：产前使用减少出血风险，口服10mg/d。

　　

八、产科处理

　　

ICP常发生无任何先兆胎心消失，选择最佳分娩方式和时机，获得良好结局是最终目的。提倡ICP产科处理概念“Active management”（主动处理），包括积极ICP管理，使用有效药物改善病情、延长孕周、37-38周引产，积极终止妊娠。

1. 终止妊娠需考虑因素

1） 孕周是ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标

　　

根据RCOG2011年再版的ICP指南仍然认为无充分的证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP不良妊娠结局（Ⅱ/B），但可以肯定的是，足月后尽早终止妊娠可以避免继续待产可能出现的死胎风险；对于早期发病的重度ICP，期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。

　　

2） 病情程度

　　

总胆汁酸>40μmol/L是预测围产结局不佳的良好指标，胎死宫内几乎都发生在重型，强调发现异常随时终止。

　　

3） 胎儿指标

无证据证明死胎与监护指标异常相关性（Ⅱ/B）。

　　

总之，需结合孕周、病程、程度、治疗趋势、实力，遵循个体化评估原则。

　　

www.yihu.com终止妊娠的时机

　　

轻度：孕39周左右。

　　

重度：大于36周。

　　

重度无好转或加重者：孕34-37周。

　　

重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，视具体情况而定。

　　

重度ICP伴先兆早产且保胎无效或可疑胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者，视孕周权衡而定。

　　

3. 分娩方式

　　

1） 阴道分娩

　　

指征：轻度ICP，