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隐匿型乳腺癌的临床诊治要点

隐匿型乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是指临床触不到肿块，以腋窝淋巴结转移癌或其他部位转移癌为首发症状的乳腺癌。由于隐匿性乳腺癌少见，对于它的研究多数仅限于个案报道和小宗回顾研究，因而对此类乳腺癌的治疗缺乏统一意见。本文对发生腋窝淋巴结转移的隐匿性乳腺癌患者的诊治要点进行综述。

1.临床特点及诊断要点

Halsted于1907年首先报告了3例腋淋巴结肿大而乳房无肿块，其后1～2年同侧乳房出现肿块的乳腺癌病例，并命名为“隐匿型乳腺癌”。传统上OBC主要指乳腺无触及肿块而以腋淋巴结转移为首发症状的乳腺癌，目前对OBC诊治评价系统都是建立在此定义下的。OBC发病率约占同期乳腺癌的0.3％～0.8％，国内报道占0.7％左右。随着影像学检查技术的进步，OBC的发病率会逐渐降低，乳腺超声、钼靶的普及，乳腺核磁共振和PET-CT广泛应用，使很多无可触及肿物的患者发现乳房原发灶，从而更改诊断。

首先需要强调的是，大多数临床和钼靶摄影检查出的腋窝淋巴结肿大都为良性淋巴结肿大。然而，一旦可疑为恶性，诊断则更具挑战性。女性腋窝转移癌最常见的是乳腺癌，此外还可能是淋巴瘤和血液系统肿瘤，以及肺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌或甲状腺腺癌以及头颈部鳞癌等。详细询问既往病史、家族史和细致查体至关重要。

除腋窝病灶以外，OBC患者乳房查体往往正常。如考虑腋窝病变来源于乳腺，则要进行乳腺钼靶和双侧腋窝、锁骨上和内乳淋巴结进行超声检查。如果上述检测方法仍无法明确乳腺病变位置，则应进行腋窝肿大淋巴结穿刺活检（细针吸或粗针吸组织活检）。细针吸活检要求有经验的细胞病理医生完成，粗针组织吸活检也要提供充足的组织以便判断病变的组织学特点。如穿刺活检无法明确诊断则应进行切除活检。一旦明确了腋窝转移的组织学来源是乳腺，且常规乳腺摄影片无法确定原发病变部位，则应进行双侧乳腺核磁共振检查。

对于钼靶和B超阴性的OBC，MRI检查在寻找乳房原发灶方面具有重要作用。MRI对临床和传统影像学检查阴性的乳腺癌具有高度的敏感性（85％～100％）和特异性（37％～97％）。Olson等对40例传统检查方法诊断为OBC的患者行MRI检查，MRI发现可疑癌灶22例患者中21例（95％）在手术标本中发现乳腺病灶，12例MRI阴性的患者5例接受手术，4例（80％）未能找到癌灶。MRI高敏感特性使其有必要成为OBC常规检查。MRI导向活检技术则是更新的诊断手段，即MRI导向下直接穿刺活检或导丝定位后手术切除活检。其定位成功率更高，检查结果更可靠。Kuhl等发现，对B超和X线阴性、临床未触及肿块的OBC进行MRI导向下穿刺活检，定位成功率99％，穿刺活检成功率98％，敏感性为96％，特异性为100％，阳性预测值为100％，阴性预测值为97％。目前该技术在OBC中的应用国内尚未见到相关报道。

2.病理诊断及鉴别诊断

病理应首先要鉴别淋巴结转移癌和原发性副乳腺癌。如果在病灶周围特别是癌巢间质发现正常腺体，则可认为是副乳腺癌；如果在病灶周边未发现正常乳腺组织且有淋巴细胞或淋巴被膜包绕，则可认为是淋巴结转移癌。非乳腺来源的肿瘤发生乳腺和腋窝转移的较罕见，约90％腋窝淋巴结转移癌来源于乳腺。

病理检查可在光镜下确定肿瘤是否为腺癌、鳞癌或淋巴瘤。腺癌和恶性黑色素瘤是造成乳腺和腋窝转移的主要类型，如癌巢含筛孔样或粉刺样结构则高度支持来自乳腺癌；含高柱状分泌黏液的腺癌多来自胃、大肠；浆液性和黏液性乳头状癌则多来自卵巢；转移性甲状腺癌细胞具有毛玻璃样核，呈乳头状结构，可含有砂粒体；如细胞内见到黑色素颗粒则支持黑色素瘤的诊断。

免疫组化染色评价具有重要的参考价值。S-100蛋白、HMB-45和MART-1在恶性黑色素瘤中呈阳性；HMB-45和MART-1在乳腺癌中呈阴性。GCDFP-15阳性则高度提示来源于乳腺。肺癌和甲状腺癌TTF-1呈阳性，乳腺癌则为阴性，甲状腺癌的甲状腺球蛋白也呈阳性，甲状腺髓样癌中降钙素阳性。非黏液性卵巢肿瘤中Wt-1的表达阳性，可与乳腺癌鉴别。结直肠癌通常为CEA阳性，CK7阴性和CK20阳性；乳腺肿瘤往往CK7阳性而CK20阴性。约30％的OBC的ER、PR呈阳性，而40％的均呈阴性。抗人乳腺癌单抗M4G3对乳腺癌检测具有较高的特异性，阳性率93.55％，腋窝淋巴结M4G3阳性的OBC病例，乳房切除后标本经全乳大切片检查有84.62％患者可以找到微小的原发灶，而未找到原发灶的病例也可以找到重度乳头状瘤病/重度导管上皮增生，提示M4G3在OBC诊断中具有一定的应用价值。

对于乳房切除后的手术标本，病理检查则尽可能寻找到原发病灶。有40％～80％病例可在切除的乳房标本中找到原发病灶。所找到的病灶75％为浸润性导管癌，5％左右为原位癌。此时病理诊断的准确性直接取决于组织取材的范围和细致程度。对于病理检查找不到原发灶的OBC以下几种可能的原因：1）原发癌灶可能已经在术前的全身治疗过程中消退；2）原发癌灶小且位于乳腺深部不易发现；3）原发癌灶周围存在较多的结节状增生腺体，真正的癌灶可能在组织取材和病理检查中被遗漏。故而，全面细致的病理取材是必不可少的，“全乳大切片”检查技术则有利于寻找到原发灶。

3.综合治疗的选择

乳腺癌的治疗包括对腋窝的治疗、对乳房的治疗和全身治疗三部分，OBC也是如此。由于OBC相对少见，所以要通过大规模随机临床试验制定标准的手术方案不太现实。而目前有的小规模回顾性研究，由于缺少严谨的患者筛选标准和治疗路径选择，影响了这些研究结果的临床指导价值。

3.1  乳房的处理

目前争议的焦点是对乳房治疗方式的选择上，在2005年美国乳腺外科医师协会对1 837名乳腺外科医生进行的一项调查中显示，43％的医生倾向于乳腺癌根治术，37％的医生选择全乳放疗，其余则选择单纯观察。

一般认为，仅对患侧乳腺单纯观察是不妥当的。Foroudi和Tiver的研究表明，接受乳腺局部治疗的患者中位无复发生存期（182个月）明显较对单纯观察者（7个月）长（P=0.003）。Shannon等发现未接受放疗患者的局部复发率（69％）明显高于接受放疗者（12.5％，P=0.02）。Ellerbroek等也发现未接受放疗的患者中57％在5年内出现乳腺原发肿瘤，而接受乳腺放疗照射的患者只有17％。但是，也有研究认为延时治疗，即当乳房肿块明显时才给予治疗也可具有一定的可行性。Merson等认为延时治疗，与直接切除乳房或乳房放疗相比，生存率上无显著差异。这样处理的最大优点是保留了乳房，然而，考虑到其较高的局部复发率，使许多患者丧失了一次根治的可能性；而且由于未明确原发病灶，给其精神上也带来了一定的负担，因此目前多数学者并不赞同此项治疗措施。

1909年，Cameron提出对OBC的经典外科治疗方法：对缺乏乳腺原发灶临床证据但腋窝可触及癌性肿物的患者行同侧乳房切除术以及腋窝淋巴结清扫术。直至目前，该术式依然是最常用的处理方式。直观来看，乳房切除术是合理的，其最大的优点是有可能在术后病理检查中发现乳腺内原发灶从而明确诊断，约40％～80％OBC可在切除的乳腺内找到原发灶。Blanchard和Farley报道了35例隐匿性乳腺癌患者的治疗结果，其中18例接受了乳房切除术，16例接受保乳手术治疗。在16例保乳患者中，8例接受单纯化疗和/或单纯放疗，而另外8例则未接受任何进一步治疗。接受乳房切除治疗患者（72.7％）的总生存期显著高于未接受乳房切除的患者（35.7％，P=0.047）。此外，接受乳房切除的患者（72.7％）的无病生存率要明显高于接受保乳治疗的患者（35.7％，P=0.07）。尽管未对保乳治疗的患者进行分层，该组的局部复发率（81％）还是要显著高于接受乳房切除术的患者（36％）。因此，在局部治疗后补充化疗和放疗增加局部区域控制是必要的。

也有研究证明全乳放疗代替乳房切除也是可行的，但需要标准的全乳房根治性放疗。Meterissian发现在术后乳腺组织切片中非浸润性乳腺癌和浸润性肿瘤（＞1cm）各占全部病例的49％和75％，因此提出对某些患者可以保留乳房。Ellerbroek的研究中放疗与乳房切除患者的长期生存率无明显差别。Vlas-tos的研究则证实保乳放疗组与全乳切除组在局部复发率（13％比15％），远处转移率（22％比31％），无病生存时间（72％比67％）和总生存率（79％比75％）均无显著差异。当然，以放疗代替乳房切除也存在一定的缺陷：由于不能证实原发灶的存在及其位置，靶区及剂量选择上存在争议；同时全乳房根治性放疗所致的纤维化造成乳房变形，与保留乳房所要求的美容效果相违背。

3.2  腋窝的处理

目前认为对于OBC行腋窝淋巴结清扫术是有必要的。一方面可提供腋窝淋巴结转移的数目，准确分期并提示预后，同时可提供足量的组织以检测受体情况。另一方面可提高腋窝局部控制率。据报道，此类患者的淋巴结转移数目通常比较高，平均淋巴结转移数目为3~4枚。

腋窝放疗则需要根据腋窝淋巴结情况来决定，由于伴有大量腋窝淋巴结受累或腋窝肿大淋巴结表面不光滑且固定的患者在单独接受手术治疗后腋窝局部复发风险很高，因此大多数OBC患者应接受放疗。对于进行了腋窝清扫的患者，腋尖和锁上淋巴结要照射，剂量为50Gy/25次。如果低腋窝区域没有常规清扫，这个区域应补充50Gy/25次的剂量。对该组人群的内乳淋巴结照射应该有选择性个体化处理，全乳切除术后单独内乳淋巴区域照射会使整个胸壁得到覆盖并且将胸腔内部组织脏器的受量降到最低，尤其是心脏和肺。

3.3  全身治疗

对于OBC的全身治疗国内外则较为一致。化疗常常应用于新辅助或辅助治疗当中，内分泌治疗和靶向治疗则可根据腋窝淋巴结中的雌孕激素受体和C-erbB-2表达情况来决定。

4.特殊情况

OBC有时也会遇到对侧腋窝发生交叉转移，一般发生在已经接受治疗的患者病情继续发展，在一段时间后发生了对侧腋窝转移。有假说认为这种特殊类型的转移是由于肿瘤细胞通过皮下组织和真皮淋巴管细胞越过了锁骨到达对侧乳腺而造成的。Nielson等连续对84例浸润性乳腺癌患者进行尸检，结果16％患者在对侧乳腺或腋窝中发现转移灶。其中有8例患者仅在对侧。

两点原因造成了对交叉转移的治疗具有挑战性。首先，对于对侧腋窝的交叉转移的相关报道很少，限制了我们对于它的自然病程的了解。其次，医师面临的重要问题是将该组患者归类为Ⅱ期或者是Ⅳ期的问题。在按照Ⅳ期乳腺癌进行治疗之前，应除外对侧乳腺新癌，包括累及区域淋巴结或者以只发生于腋窝受累的第二原发隐匿性乳腺癌的情况。多数学者认为：如果组织学和分子标志物发现新发病变和最初的乳腺癌有所不同，则认为患者是在不同时间发生了对侧腋窝阳性的乳腺癌（Ⅱ期)。无论如何，重复有关转移性癌的检查有助于明确患者发生了交叉转移还是新发乳腺癌伴淋巴结转移。

如果发生了交叉转移，对于对侧局部区域治疗尚不明确。除了要根据患者的最初分期，发生交叉转移和远处转移（如果存在）的时间对患者的远期预后进行判断外，系统性的治疗也是必不可少的。至于是否给予患者手术和（或）放射治疗以及什么时间给予系统性的治疗还不明确。然而，如果患者意愿强烈并且全身疾病可控制，对于此类患者进行局部治疗也是合理的。

5.预后

OBC患者AJCC分期一般为T0N1-2M0期，归为Ⅱ期，隐预后等同或略好于同等分期的伴腋窝淋巴结转移的普通乳腺癌。Merson等则认为OBC的出现是因为“在局部水平具有较强的宿主防御反应。在肿瘤生长的初期阶段，宿主的免疫力有效地控制了抗原性较强的原发瘤的生长”。刘鹏等2007年报道68例OBC，全组5、10年生存率分别为77.9％和58.2％。

许多学者对OBC的预后因素进行了评估。Vlastos等的研究也指出，无论选择哪种手术治疗方式，阳性淋巴结数目才是影响生存的决定因素：淋巴结阳性数目在1~3枚时5年生存率为87％，而大于4枚时仅为42％（P＞0.000 1）。Campana等的研究也得到了相似的结论，在隐匿性乳腺癌患者中，转移淋巴结数目未超过4枚的患者5年生存率为91％，而超过4枚的仅为65％（P=0.03）。由于目前报道多来源于小样本量的回顾性研究，可信的预后析仍然有待继续探索。

6.小结

OBC是一种少见的乳腺癌表现。对于这类患者应当进行完善的术前检查，不仅需要包括标准的双侧乳腺摄影片，还要通过超声和核磁共振评估双侧乳腺和腋窝淋巴结，以寻找原发病灶。由于此类患者具有较高的局部复发风险，因此不推荐单纯对乳腺进行观察，乳房局部治疗应包括全乳切除，也可以考虑保留乳房联合全乳放疗。同时也应进行腋窝淋巴结清扫以提高局部控制并且完善分期。此外，患者还可以接受新辅助或辅助化疗，内分泌治疗和靶向治疗则可根据腋窝淋巴结中的雌孕激素受体和C-erbB-2表达情况来决定。虽然隐匿性乳腺癌伴腋窝转移患者的疾病分期为T0N1-2M0期，但比同期别原发性乳腺癌预后更好，腋窝淋巴结转移数目，尤其是＞4枚转移与4枚或以上转移相比仍然是最为可靠的预测结局的因素。